组胺H1受体拮抗剂研究进展.doc

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1、组胺H1受体拮抗剂研究进展　　由于近年来变态反应性疾病有增加趋势，人们对进一步开发研究组胺H1受体拮抗剂寄予希望，据统计，目前上市和正在进行临床试验的组胺H1受体拮抗剂约有8个，现简述如下：　　1.fexofenadinehydrochloride　　系美国HoechstMarionRoussel公司研制成功的无镇静作用的抗组胺药，已于1996年在美国首次上市，获准用于季节性变态反应性鼻炎。　　本品是特非那定的活性代谢产物，其抗组胺活性约为特非那定的30％，但不会干扰肌细胞K＋通道，对心血管系统无不良影响，没有致心律不齐作用。药代动力学研究显示，该产品在人体内可进一步代谢为特

2、非那定的酮酸代谢物，性别、年龄对药代动力学参数影响不大，人体对其耐受性良好，口服吸收后大部分从粪中排泄，少量从尿中清除，血药浓度达峰时间为1.42小时，最大血药浓度为167ng/ml。临床结果表明，本品对豚草致敏病人和季节性过敏性鼻炎病人均有良好疗效，在14天的疗程中，仅有少数病人出现轻微不适感，未见其它明显不良反应。　　2.咪唑斯汀(mizolastine)　　本品是法国Synthelabo公司与日本MitsubishiChemical股份有限公司合作开发的组胺H1受体拮抗剂，1996年首次在美国上市，用于治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹；同时在包括英国在内的15个欧盟国家提

3、出注册申请，其中瑞士已批准注册。在欧洲作为治疗哮喘的辅助用药正在进行Ⅱ期临床试验。　　研究表明，本品对外周H1受体有很高的特异性亲和力，对5－羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、M胆碱受体无作用，在治疗剂量下没有中枢神经系统不良反应。其活性高于氯雷他定和特非那定，且能抑制过敏反应时组胺的释放。较高剂量时能抑制由血小板激活因子和白三烯D4引起的豚鼠支气管哮喘。口服血药浓度达峰时间为1小时，清除半减期约8小时。报道的临床不良反应有倦睡、疲劳和头痛。　　3.olopatdinehydrochloride　　本品是日本KyowaHakkoKogyo有限公司和美国Alcon公司共同开发的抗过

4、敏药。1997年以0.1％外用溶液制剂在美国首次上市，用于临时预防过敏性结膜炎引起的眼部瘙痒，同时在日本作为抗过敏药和抗哮喘药正在进行Ⅲ期临床试验。　　此药是具酮替芬(ketotifen)样三环骨架结构的化合物，有抗多种变态反应的作用，活性比酮替芬强，对组胺H1受体有较高的亲和力，能抑制细胞释放组胺、类胰蛋白酶、前列腺素D2、速激肽、白三烯B4、促凝血素B2和血小板活化因子的生成；无中枢镇静作用，也没有类似特非那定的潜在致心律不齐作用。　　4.rupatadinefumarate　　本品是西班牙JUriach＆CiaSA公司开发的具有拮抗组胺和血小板活化因子双重作用的抗过敏药

5、。适用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热，正处于Ⅱ期临床试验中。其口服治疗剂量能选择性拮抗组胺H1受体，对5－羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F2α、白三烯D4仅有很弱的拮抗作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒。本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，也无中枢镇静作用。口服本品血药浓度达峰时间为1～1.5小时，峰浓度与剂量呈线性相关(单次剂量10～40mg；峰浓度为2.3～1.47ng/ml)，剂量为40mg时的半减期为12.9±6.3小时。　　5.efletirizine　　本品是比利时UCBSA公司研制开发的治疗过敏性鼻炎、结膜炎的抗组胺药，其0.3％滴

6、鼻剂正被推荐进行Ⅲ期临床试验。本品局部应用于粘膜，具有高度抗组胺活性，人体对鼻喷雾给药有良好的耐受性和安全性，尚未发现与药物有关的明显不良反应。　　6.tagorizine　　本品是日本Dainippon公司开发的抗过敏药，其活性是酮替芬的5倍，能拮抗组胺和5－脂氧酶的活性，抑制细胞释放过敏介质，目前正在进行Ⅲ期临床试验。　　7.norastemizole　　本品是美国Sepracor公司研制的组胺H1受体拮抗剂，为阿司咪唑的活性代谢物，其豚鼠静注活性相当于阿司咪唑的40倍，无镇静作用，有轻微的致心动过缓作用，现正在进行Ⅱ期临床试验。　　8.flezelastine　　本品是

7、德国AstaMedica公司研制的抗过敏和治疗哮喘用药，且具有抗心律失常作用，正在进行Ⅱ期临床试验。　　这些新近研制开发的抗组胺药与老一代产品相比，毒副作用明显减少、减弱，且大多对其它过敏介质有较强的拮抗作用，选择性明显增强，能治疗变态反应的代表性疾病哮喘，预示着新一代组胺药的发展方向