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1、组胺Hl受体拮抗剂的研究与开发［摘要］简介组胺H1受体活性及结合位点，综述二苯并［a,d］［7］轮烯・5■胺类、1,2,4■三卩坐并［4,3划嗤哇I林・5,(4H)■酮类、咪哇［l,2・a］毗咯［3,2・d］氮杂类、苯并［5,6］环庚基［l,2・b］毗I定类、(3、3•二苯烷基)JH■咪I姓类、以引味基哌碇取代苯甲酸类以及N■羟基氨基甲酸酯类H1受体拮抗剂的作用机制和构效关系。作为抗过敏性疾病的主要药物Z—,H1受体拮抗剂能竞争性地与H1受体结合，阻断组胺与H1受体作用，从而抑制组胺的生物学效应。［关键词］组胺受体;H1受体拮抗
2、剂;作用机制;构效关系［正文］过敏性疾病是临床常见疾病，近10年来过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的20%〜25%,并呈逐年递增的趋势。过敏性疾病涉及体内多种介质的生成和释放，其屮最常见的介质Z—就是是组胺。组胺是一种分了质量较小的H体活性化合物，由L■组胺酸在组胺脱竣酶的作用下脱竣而成,广泛分布于人体各部分组织，主要存在于肥大细胞与嗜碱性粒细胞屮，当人体受到创伤或抗原抗体反应等刺激时，其以活化形式被释放出细胞外，成为免疫和炎症发应的主要介质。近年來组胺的其他生理活性也渐渐引起了人们的关注。2()01年Baron等发现，当组胺在
3、过敏的伤害感受器上非正常表达时，机体会产生灼烧样疼痛;同年,Andrew等发现，猫的前脊髓丘脑板层I(spinothalamiclaminaI)上有些神经细胞只对纟fl胺敏感，而机械刺激或热刺激对这些细胞产生影响。因此，人们推测表皮注射组胺所致灼热感可能是由这些神经细胞通过某种神经通路而产生。此外，还有报道称，局部产生的组胺与肿瘤细胞上表达的不同组胺受体相结合示会表现出促进或抑制细胞增殖的“双刃剑”效应。也许将来人们对组胺的生理作用还会有更新的认识。1组胺H1受体活性及结合位点目前人们已经发现的组胺受体有Hl、H2、H3和H4四
4、种亚型，其屮H1受体与近年来发现的H4受体被激活后都会参与炎症反应。H4受体主要分布在骨髓、肺、脾脏、小肠、屮枢及造血细胞屮，与机体的免疫反应有关。而H1受体则主要分布在屮枢组胺能神经元屮及外周的胃肠道、气管、了宫、血管平滑肌、心脏、皮肤等组织，通常被认为是一种细胞膜成分。H1受体被组胺激活后，会促使血管舒张和毛细管渗透性增强，并导致血浆渗出、局部组织红肿及支气管和胃肠道平滑肌收缩等效应。Raffa等还意外发现行些抗H1受体药物如酚妥拉明等能抑制疼痛，提示H1受体与疼痛Z间也有一定关系。最近人们通过克隆人类H1受体(HHR1)寻
5、找到纽.胺及组胺拮抗剂与H1受体结合的新方式，并且发现了受体和配体之间相互作用的重要位点。HHR1是G蛋白偶联受体(GPCR),具有七个跨膜结构(TM),这些TM含有许多保守的氨基酸残基，其屮一些芳香氨基酸残基(如TM3的TrylO&细胞外区3末端的Phe184,TM5的Phe190和Phe199,TM6的Phe424、Trp428和Tyr431)是重要的亲脂性作用位点，它们与另外5个氨基酸残基(Asp107、Trp158.Lys191.Phe432和Phe435)—起形成亲脂性空穴，这个空穴是Hl受体拮抗剂的主要结合位点。As
6、p107和Asn198是HHR1与纟H•胺结合的最重要的两个氨基酸残基,如果缺少这两个氨基酸残基，纟R胺与HHR1就失去亲和力，不能激活组胺受体而产生相应的生理效应。2H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂可竞争性地与H1受体结合而阻断组胺与H1受体的作丿IJ,从而抑制组胺发挥生物学效应,起到抗过敏的作用。H1受体拮抗剂大致可以被划分为两代，第一代称为传统抗组胺药物，它们容易透过血脑屏障与相关受体发生亲和反应，致屮枢镇静作用的发生率约为50%,而第二代则被称为非镇静抗组胺药(NSA),致屮枢镇静作用的发生率降至7%,且耐受性好。然而,第二
7、代H1受体拮抗剂对心血管系统具有潜在毒性，主要会导致心律失常。因此人们一直在继续寻找毒性作用更小、活性更强共至具有多重活性的新型H1受体拮抗剂，近年來已找到可以镇痛的H1受体拮抗剂，且有研究报道称H1受体拮抗剂在理论上可以有效抑制静脉桥内膜的增生和动脉粥样硬化的形成。2.1三环类H1受体拮抗剂2」」二苯并［a,d］⑺轮烯・5■胺衍生物Duart等研究认为，只要运用分了拓扑学(moleculartopology)原理，在足够多的拓扑指数屮进行选择，就可以寻找出具有抗组胺活性的化合物结构特点。在此基础上，他们设计并运用组合化学技术合
8、成了9000多个三环类抗组胺化合物，并对它们进行了活性测试，结果表明，其屮化合物1和2对组胺所致小鼠皮肤反应具有比特非那丁更强的抑制活性，可作为结构修饰和活性优化的先导化合物。并且他们的研究成果还提示,组合化学方法将来会成为开发新药的极为有效的手段。Anders
