胰腺癌干细胞探究现状与若干进展

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1、胰腺癌干细胞探究现状与若干进展　　摘要胰腺癌在消化道肿瘤中预后最差，化疗极易耐药，导致胰腺癌治疗失败的原因可能与胰腺癌干细胞有关。本文通过文献复习，对胰腺癌干细胞的发现、分离、鉴定、信号转导通路和靶向胰腺癌干细胞给药系统的研究进行综述，尤其是胰腺癌干细胞靶向给药系统取得的较大进展，为临床胰腺癌的治疗带来新的希望。关键词肿瘤干细胞靶向给药系统耐药信号转导通路胰腺癌中图分类号：R735.9文献标识码：A文章编号：1006-1533（2014）06-0028-06胰腺癌是目前预后最差的消化道肿瘤，其发病率

2、与死亡率接近。虽然，胰腺癌的研究取得了重要进展，但其预后仍很差，学者们仍在寻找新的治疗方法。肿瘤干细胞（cancerstemcell，CSC）学说的提出为寻找根治胰腺癌提供了新的理论基础，该学说认为，在实体瘤或体外细胞系中存在的极少数细胞具有自我更新和多分化潜能，可能在肿瘤的发生发展以及放、化疗耐药中起到重要作用[1]。目前，胰腺癌干细胞已被证实具有自我更新、高致瘤性、活跃分化潜能和强耐药性的特点，具有极高的恶性特点。1CSC的理论基础17肿瘤由具有异质性的组织组成，关于肿瘤的异质性有两种解释：一种

3、观点认为异质性起源于不同类型的细胞，即具有干细胞样特性的细胞，这种细胞来源于天然多功能干细胞，还是正常细胞经过突变后转变为干细胞，尚不清楚；另一种观点认为，肿瘤的异质性来自克隆演化，突变的肿瘤细胞生存并繁殖，突变优势细胞群类似干细胞，具有促进肿瘤生长的能力。两种观点并非相互独立，而是具有内在联系。因此，CSC具有两层含义[2-3]：①肿瘤起源于组织干细胞或胚胎细胞，具有自我更新的调节；②肿瘤是具有干细胞特性的细胞亚群。2CSC的简要发展史17早在150年前，病理学家Connnheim和Duramte

4、就提出，组织中存在的极少数干细胞可能是肿瘤的起始细胞。1994年，Lapidot等[4]首次通过特异细胞表面标志分离出人急性粒细胞白血病干细胞，发现只有白血病干细胞才具有不断自我更新，维持其恶性显性的作用，首次证明了CSC的客观存在，是人类第一次分离出CSC。2003年，Al-Hajj等[5]成功分离出人类乳腺癌干细胞，通过连续移植实验，诱发出非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷性小鼠（NOD/SCID）的乳腺癌。2004年从中枢神经系统肿瘤中分离出具有干细胞特性的细胞[6-7]，并在动物实验中得到验证

5、。2005年，Saad等[8]从前列腺癌组织中成功分离出表型为CD44+/α2β1hi/CD133+的前列腺癌干细胞（约0.1%），其在体外有很高的增殖潜能并形成二次克隆，具有自我更新、无限增殖和分化的能力，在非雄激素依赖下长期存活。2005年Kim等[9]从小鼠非小细胞肺癌模型的最初阶段分离到支气管肺泡干细胞。2007年Li等[10]首次从手术切除标本中分离到CD44+CD24+ESA+胰腺癌干细胞，并通过小鼠的体内成瘤实验证明其成瘤性，组织病理学特点与手术标本类似，证实该干细胞具有高度的自我更新

6、能力。3CSC的鉴定方法目前鉴定胰腺癌干细胞的方法主要有细胞表面标记、侧群细胞（sidepopulations，SP）实验、成球生长实验和动物致瘤性实验。3.1细胞表面标志主要利用细胞表面带有特异性膜蛋白（即表面标志）的特点，经特异性抗体结合后，用流式细胞仪在荧光活化系统检测下分选出荧光细胞。胰腺癌表面主要分子标志为CD44+CD24+ESA+、CD133+、乙醛脱氢酶1（ALDH1）、c-Met等。Olempska等[11]应用实时定量PCR检测发现，ATP结合盒（ATP-bindingcasse

7、tte，ABC）G2在细胞株Panel、Panc89、Colo-357、PancTul和A818-6中均显著高表达，而CD133仅高表达于Pane17Tul和A818-6细胞株，因此认为ABCG2+/CD133+细胞可能是胰腺癌干细胞，并且通过致瘤实验得到验证[12]。Jimeno等[13]在动物实验中发现胰腺癌部分细胞高表达ALDH1，并且该细胞具有明显的耐药性，表现为CSC的特性。Li等[14]研究表明c-Met介导了胰腺癌干细胞的生长与转移，可作为一种表面标志进行肿瘤细胞的分选。3.2SP细胞

8、实验CSC具有ABC转运蛋白的功能，能够外排核酸染料Hoechst33342，而大部分非CSC不具备该蛋白。SP细胞实验利用该特性，通过荧光显微镜和流式细胞技术观察具有CSC特性的不着色细胞。Zhou等[15]分离出人胰腺癌细胞株panc-1中的SP细胞，并发现用吉西他滨处理后，SP细胞的比例明显升高，并且该SP细胞具有较高的克隆形成能力和更强的成瘤能力。3.3成球生长实验CSC在特定的培养基可以形成干细胞球，从而特异富集CSC。其针对流式细胞分选出来的CSC的验证，