分子病 血红蛋白病 讲课用 2010级课件.ppt

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1、人类疾病的分子遗传学:血红蛋白病内容提示分子病（moleculardisease)血红蛋白病（hemoglobinpathy）血红蛋白类型（HbF,HbA2,HbA)及发育变化遗传控制：类α链（排列、定位）类β链（排列、定位）异常血红蛋白病及分子基础地中海贫血：α地贫（基因型，临床症状，分子基础）β地贫（基因型，临床症状，分子基础）分子病MoleculardiseaseGene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红

2、蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病2、凝血及抗凝因子缺乏症3、免疫球蛋白病4、膜转运蛋白病5、受体蛋白病6、胶原蛋白病血红蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDN

3、A4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多人类疾病的分子遗传学—血红蛋白病第一节血红蛋白概述第二节血红蛋白基因第三节Hb病的类型和分子基础第一节血红蛋白概述----Hb的组成、结构及类型正常Hb的组成是一种结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)每个Hb单体是由一条珠蛋白肽链和一个血红素组成的。４个Hb单体→一个球形四聚体一血红蛋白β链血红蛋白的一、二级结构：氨基酸排列顺序及多肽链螺旋类α链：（α、ζ）141个氨基酸类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸血红蛋白α链，α螺旋结构。二血红蛋白的

4、结构三级结构四级结构二血红蛋白的结构血红蛋白的类型成人Hb：HbA2297～98%HbA2222～3%胎儿Hb：HbF22α2Gγ2α2Aγ2胚胎Hb：HbGowerⅠ22ζ2Gγ2ζ2Aγ2(妊娠12周内)HbGowerⅡ22HbPortland22三血红蛋白类型第二节血红蛋白基因排列紧密，有共同起源，含有假基因7个基因，定位于——16p135`-ζ-ψζ-ψα1-ψα2-α2-α1-θ-3`6个基因，定位——11p155`-ψβ2-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3`-δ-

5、β-3`珠蛋白基因特点α珠蛋白Gene簇β珠蛋白Gene簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5珠蛋白基因簇:二、Hb发育演变与遗传控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（22）同时或稍后合成和→HbGowerⅡ（22）HbPortland（22）⑵12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主（22）。⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（22）。Hb发育演变2121GA1胚胎Hb胎儿

6、Hb成人HbHb类型珠蛋白链GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandFＡ２Ａ转录翻译Hb发育遗传控制三、α、β珠蛋白基因结构及表达α珠蛋白基因：IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间，IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。β珠蛋白基因：IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。基因结构:非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS

7、2）131329910014113031104105146α珠蛋白基因结构β珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达E1E2E35`——------3`TranscriptionProcessing5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性5’——3’顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性第三节Hb病的类型和分子基础人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RB

8、C及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称血红蛋白病血红蛋白病分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病一、镰状细胞病