单核苷酸多态性影响肝移植受者他克莫司代谢的研究进展-论文.pdf

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1、中华器官移植杂志2014年6月第35卷第6期ChinJOrganTransplant，June2014，Vol_35，No．6·381·单核苷酸多态性影响肝移植受者他克莫司代谢的研究进展吴绍汉王兆文他克莫司主要通过干扰钙依赖性信号传导途径，阻断T的肠道酶活性及基因型均会对他克莫司代谢产生一定的影淋巴细胞的激活来抑制抗宿主反应和迟发性变态反应-1]。响，但影响程度尚不确定。Uesugi等]发现，携带CYP3A5目前，他克莫司在临床上广泛应用于器官移植受者和自身免*3等位基因的供者与他克莫司剂量标准化的浓度谷值有疫系统疾病患者。由于他

2、克莫司的有效治疗窗狭窄，药代动关，如果他克莫司的浓度谷值升高，且供、受者均为CYP3A5力学个体间差异较大，因此在临床上个体间给药剂量存在较*1／*1基因型时，受者的他克莫司浓度／剂量比(C／D)最大差异，较难建立一个统一的用药方案；他克莫司的用量不低。Tang等[7]也报道了供、受者的CYP3A5基因型影响他足时可导致排斥反应，用量过度时又易导致不良反应如肾毒克莫司代谢，供、受者均为CYP3A5表达者需要更大剂量的性、神经毒性及感染等，临床上需要通过治疗药物监测他克莫司。然而也有文献报道，只有供者的CYP3A5基因(TDM)调整

3、给药，但是仍不能确保用药安全有效l_3]。如何型对他克莫司的代谢有影响_8。另外，国内有文献报道，在他克莫司的治疗疗效和不良反应之间取得平衡，预测最佳移植术后1周，与供者为携带CYP3A5*3／*3基因受者比用药剂量，尽快达到药物治疗窗成为长期以来的难点和热较，供者为携带CYP3A5*1／*1、CYP3A5*1／*3基因型点，国内外研究者对他克莫司药物基因组学做了大量研究。的受者他克莫司C／D值差异无统计学意义(P>O．05)，而术研究发现肝移植受者他克莫司代谢的差异与单核苷酸多态后2周、4周及12周的比较，差异具有统计学意义(P

4、<性(SNP)有密切联系，本文将对肝移植受者他克莫司的药物0．05)[”]。Shi等[“]报道，受者的CYP3A5基因SNP与他基因组学的研究进行如下综述。克莫司代谢有密切联系，受者CYP3A5*1等位基因携带者一、他克莫司代谢酶基因的SNP与他克莫司代谢需要更大剂量的他克莫司。细胞色素P450(CYP)酶是人类重要的药物代谢酶，它以上研究表明CYP3A5基因的SNP与他克莫司代谢密参与绝大部分药物在体内的I相代谢反应。其中，cYP3A切关联，对于研究结果的差异，可能与临床试验所选用的受是重要的CYP亚家族，分别为cYP3A4，C

5、YP3A5，CYP3A7试者样本大小、种族、入选标准、观察时间长短以及环境等诸及CYP3A43等亚型，大多分布在肝脏和小肠上皮中，他克多因素有关。莫司即为CYP3A酶的代谢底物。2．CYP3A4基因SNP对他克莫司代谢的影响1．CYP3A5基因SNP对他克莫司代谢的影响CYP3A4是CYP3A5主要的同工酶，两者有85的氨CYP3A5是CYP3A家族的重要成员，不同的个体之间基酸序列一致，他克莫司是他们共同作用底物，cYP3A4在CYP3A5酶活性差异较大，对他克莫司代谢也明显不同，小肠和肝脏都有表达，可能影响他克莫司的生物利用度

6、。有CYP3A5基因的SNP是产生酶活性差异的主要原因。国内关CYP3A4等位基因突变的研究表明，在5’序列侧翼、转录外研究者在不同种族受者中进行大量有关CYP3A5基因多起始位点的290位上由A—G的突变(CYP3A4*1B)为最态性与他克莫司药代动力学相关性的研究。常见的基因突变，使得CYP3A4酶活性降低，其发生频率在2001年Kuehl等[]首次在CYP3A56986A>G白种人、非洲人和亚洲人中分别为9、53和0[1。(rs776746)位点发现CYP3A5*3(核苷酸A用*1表示，G对于CYP3A4基因SNP对他克莫司

7、代谢的影响尚无定用*3表示)，由于A69860位点SNP(A>G)的存在，GG型论，Albekairy等c1]对48例肝移植受者进行研究，发现携带携带者的RNA转录时提前出现终止密码子，翻译提前终CYP3A4*1B的受者只需要较少剂量的他克莫司就能达到止，导致小分子RNA(miRNA)降解翻译出无功能的蛋白片有效治疗浓度，减少他克莫司的剂量不影响临床治疗效果。段，从而使得CYP3A5*3／*3基因型者不能表达有酶活性另有文献报道肝移植术后早期，白种人中CYP3A4*22基CYP3A5蛋白质，为慢他克莫司代谢型，与携带CYP3A5因

8、的SNP与他克莫司代谢差异有密切关系[1。但是在中*I／*1的个体比较，携带CYP3A5*3／*3的个体在服用国人群中只发现CYP3A4*22基因的CC基因型_1]。相同剂量CYP3A底物时血他克莫司浓度较高。Birdwell等[9]对CYP3A4