Wnt 信号通路在肝纤维化发展中的作用-论文.pdf

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1、广东医学2014年5月第35卷第9期GuangdongMedicalJournalMay．2014，Vo1．35，No．9·1441·Wnt信号通路在肝纤维化发展中的作用：}：朱振浩，周陈杰‘南方医科大学第Z-临床医学院(广州510282)；南方医科大学珠江医院肝胆二科(广州510282)肝纤维化是一种由多种病因导致的肝实质炎性损伤、坏GSK一3B，从而抑制GSK一3p对p—cat的降解，导致游离死．引起以肝脏纤维结缔组织过度沉积为特点的慢性活动性p—cat的浓度升高。(3)核内信号转导；游离p—cat浓度升疾病。当肝纤维化慢性发展到肝硬化、肝癌阶

2、段将大大增加高并进入核内，与核内的转录因子淋巴细胞增强因子／T细患者的经济负担，严重危害患者的预后和生活质量。肝纤维胞因子(1ymphocyteenhancerfactor／Tcellfactor，LEF／TCF)结化涉及多条信号转导通路，包括TGF一13／Smad通路、Rock合，形成转录复合物B—cat—LEF／TCF，从而启动wnt信号通路、丝裂元激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinki·通路下游靶基因的表达。在经典Wnt信号通路转导过程中，nase，MAPK)通路等。近年研究表明Wnt信号通路在肝纤维信号是否能够传

3、入核内启动靶基因的表达，最终取决于细胞化发展过程中起了重要的调控作用，涉及肝星状细胞(HSC)浆中游离B—cat的水平。活化、上皮细胞间质转化(epithelial—mesenchymaltransi-1．2非经典Wnt信号转导通路非经典Wnt信号转导通tions，EMT)、基质合成以及多种生长因子表达上调等方面。路是指不产生B—cat积累的Wnt信号，参与非经典Wnt信目前，Wnt信号通路在肝纤维化发展中的作用逐渐受到人们号转导通路的蛋白包括Wnt5a、Wntl1等。与经典Wnt信号的重视，深入了解其在肝纤维化发展中的作用不仅能够丰富转导通路相比

4、，非经典Wnt的特点在于：(1)非经典Wnt信人们对肝纤维化的认识，对肝纤维化发生发展的分子机制、号转导不依赖B—cat的积累；(2)参与非经典Wnt信号转导临床诊断与治疗也具有重要的指导意义。本文就Wnt信号的Wnt蛋白只与Frz结合，而不与LRP5／6结合。非经典通路在肝纤维化发展中的作用作一综述。Wnt信号转导通路主要包括3个分支：(1)平面细胞极性1Wnt信号通路的概述(theplanarcellpolarity，PCP)通路，也被称为Wnt／PCP通路，涉及RhoA和Jun激酶，是目前肿瘤上皮间质转化研究领域wnt信号通路是指由wnt蛋白

5、家族成员作为信号分子的热点。近年研究还表明Wnt／PCP的信号蛋白可协同经典的信号转导过程，信号转导过程极其保守，参与多种生命活的WnV13一cat通路一起参与胚胎干细胞细胞不对称分动的调节，包括细胞的增殖、分化、极化、凋亡等。近年来，配_2；(2)Wnt／Ca“通路，该通路主要通过调节细胞内CaWnt信号通路已成为分子生物学、细胞生物学以及肿瘤研究浓度激活Ca“相关的信号分子如：钙调激酶Ⅱ、蛋白激酶c等领域的热点。除了与肿瘤等疾病有相关性外，近年研究表等起作用，并能够拮抗经典的Wnt／13一cat通路；(3)调节明，Wnt信号通路的异常激活还与肝

6、、肺、肾、心脏、皮肤等组纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路，该通路能够调节某些织器官的纤维化密切相关。生物细胞分裂过程中纺锤体方向和非对称分裂，从而影响胚依据信号分子Wnt蛋白以及功能的不同，将Wnt信号胎的发育J。通路分为：(1)经典Wnt信号转导通路(canonicalWntsignalpathway)；(2)非经典Wnt信号转导通路(noncanonicalWnt2wnt信号通路与肝纤维化signalpathway)。其中后者包括平面细胞极性通路、WnWnt信号通路参与了细胞的增殖、分化、凋亡、黏附等，Ca“通路以及调节纺锤体定向和不对称细胞分

7、裂的通路。并在机体胚胎发育以及调节细胞周期方面具有非常重要的1．1经典Wnt信号转导通路经典Wnt信号转导通路也作用。近年的研究表明，Wnt信号通路与肝纤维化的发生发被称为Wnt／13连环蛋白(p—catenin，p—cat)通路，是Wnt展关系密切，弄清Wnt信号通路在肝纤维化发展中的作用将信号通路中最重要的信号通路。经典Wnt信号转导通路的深化人们对肝纤维化分子机制的认识，并为肝纤维化早期预信号传递最终取决于细胞胞浆中游离B—cat的浓度，其信防和治疗提供新的思路。Wnt信号通路通过多条途径影响号传递过程包括：(1)细胞外信号转导；在细胞外，W

8、nt蛋白肝纤维化的发生发展，包括：(1)促进肝星状细胞的活化；通过与靶细胞细胞膜上7次跨膜的卷曲蛋白(frizzled，F