利用癌旁组织中基因表达的秩序关系识别肝癌的早期诊断特征-论文.pdf

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1、生物物理学报2013年8月第29卷第8期：614．623www．cjb．or0．cnACTABIOPHYSICASINICAVo1．29No．8Aug．2013：614-623利用癌旁组织中基因表达的秩序关系识别肝癌的早期诊断特征章琳，郝春香，陈蓓蓓，廖之君。，郭政1,31．电子科技大学生命学院生物信息中心，成都610054；2．哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院，哈尔滨1500863．福建医科大学基础医学院生物信息学实验室，福州350004收稿日期：2013．03．05；接受日期：2013．08．10基金项目：国家自然科学基金

2、项目(30970668，81071646，91029717，81201702)，福建省科技厅青年人才基金项目(2008F3045)通讯作者：郭政，电话：(0451)86615933，E—mail：guoz@ems．hrbmu．edu．cn摘要：目前，对于肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)早期检测中放射成像技术无法确定的结节，通常需要通过活检取样来进行组织病理学鉴定。然而，一些早期肝癌组织中所呈现的病理改变微小难辨，活检取样时也经常会出现未取到癌组织而漏检的情况。针对这些临床上肝癌早期诊断的困难，同时为了

3、应对基因表达谱检测批次效应等对分类结果的影响，作者提出了利用癌旁组织中基因表达的秩序关系来鉴别早期肝癌及癌前病变的方法。首先找出在肝癌患者的肝硬化组织(cirrhosistissueinpatientswithHCC，wHCC)和非肝癌患者的肝硬化组织(cirhosistissueinpatientswithoutHCC，woHCC)间基因表达值的相对秩序发生逆转的基因对，然后，借用大样本的肝癌组织表达谱数据筛选出HCC及wHCC中表达相对秩序一致的基因对，再基于这些基因对发展能将HCC、wHCC与woHCC进行鉴别的分类器。结果

4、显示，该分类器对来自不同平台、不同实验室的验证集都有稳健的分类能力，可以用于早期肝癌的辅助鉴别诊断。关键词：肝癌；癌旁组织；肝硬化；诊断；基因表达中图分类号：Q612D0I：】0．3724／SP．J．】260．20】3．30043引言肝癌是全球第三大、中国第二大癌症lIJ。肝癌病人往往到了晚期才得到确诊是导致肝癌高致死率的主要原因，而早期确诊的肝癌病人在接受根治性切除术后的生存有显著的提高，因此，肝癌的早期诊断尤为重要。由于大约80％的肝癌都是从肝硬化发展而来的，目前主要借助诸如超声、计算机断层扫描、核磁共振等放射成像技术和对肝癌

5、的高危人群(如乙型或丙型肝炎导致的肝硬化)血清中标记物的监测来发现早期肝癌闭。但是，成像技术往往很难在肝硬化的病理基础上鉴别小于2cm的结节是否为肝癌病灶[；目前临床上可用的血清标记甲胎蛋白fAFP1也无法鉴别出大约1／3的肝癌患者，且这一比例在带有更小614章琳等：利用癌旁组织中基因表达的秩序关系识别肝癌的早期诊断特征结节的肝癌患者中可扩大至2／3左右嘲。对于血清标记物和成像技术无法判定的结节，通常需要超声引导经皮穿刺活检的组织病理学鉴定[5】。然而，肝活体组织检查有其取样的局限性强叫】，对于结节边界模糊、靠近大血管或有多个不确

6、定结节的情况存在着很大的取样困难[1】1。尤其是对于直径小于2cm的小结节，穿刺技术不能确保每次都可以有效地取到肿瘤组织嘲，其假阴性可以达到30％tu]。为了应对肝癌临床鉴别诊断的这些困难，特别是对那些没有直接取到癌组织的样本，应用基于基因表达谱构建的分类器识别来自肝癌患者癌旁的肝硬化组织具有实际的意义。近年的一些研究提示，癌旁的肝硬化组织在指示肝癌的癌前病变方面有其生物学基础。例如，Mas等[121比较了HCC、wHCC和woHCC之间的全基因组表达谱，发现HCC与woHCC之间存在较多的差异基因，而在HCC与wHCC之间仅有少

7、量的差异表达基因，提示肝硬化组织在没有组织学可见的肿瘤出现之前，可能已经出现了一些癌症相关的分子改变；又如，Hoshida等【3]发现可以利用从wHCC样本中提取的基因表达标志物有效预测患者的生存和复发风险，这很可能是因为在癌症出现前的肝硬化组织中存在着肿瘤相关的分子改变，而这些分子改变可能是肝癌发生与发展的初始原因凹。鉴于大多数肝癌的早期阶段无临床症状、没有或仅有微小难辨的病理组织改变、放射成像中无典型特征且用AFP等血清标志物检测呈阴性[14]，利用wHCC样本中的分子改变特征来鉴别肝癌的癌前病变也具有一定的早期诊断价值。基于

8、基因表达谱数据，目前已经发展了许多构建疾病诊断分类器的算法，如随机森林[I2]、逻辑回归模型旧等。但是，在一组数据集中训练的分类器往往很难在其它来源的样本中保持较好的分类准确率。导致此问题的一个重要原因是，在一次实验中通常难以获得足够多的样本以确保