达格列净芳环间亚甲基改造对活性和药代性质的影响.pdf

《达格列净芳环间亚甲基改造对活性和药代性质的影响.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、第2O卷3期Journa天lof津Tia医nj科inM大ed学ica学lUn报iversityV01．20．No．32014年5月Mav．2014177文章编号1006—8147(2014)03—0177—04达格列净芳环间亚甲基改造对活性和药代性质的影响论著宋金芝1l2，王玉丽，徐为人1I2，赵桂龙，汤立达(1．天津医科大学研究生院，天津300070；2．天津药物研究院，天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)摘要目的：考察达格列净芳环间亚甲基的取代对活性和药代性质的影响，为寻找更理想的药物探索改造方向。方法：考察取代衍生物对正常大鼠糖负荷后的尿

2、排糖量、血糖和尿量等指标，正常大鼠体内静脉给药和经口给药后的血药浓度，并计算药代参数。结果：(1)大鼠尿排糖和降血糖实验显示，与模型组相比，一甲基取代产物(TY702—5)和二甲基取代产物(TY702—5D)在0-6h和6～24h尿排糖量及O～3h血糖抑制率呈剂量依赖性增加(P<0．05)；同等剂量下，TY702—5和TY702—5D在0～6h和624h尿排糖量及O一3h血糖抑制率明显低于达格列净组(尸<0．05)；同等剂量的TY702—5D的血糖抑制效果优于尿排糖效果。(2)体内吸收实验显示，与达格列净相比，TY702—5的吸收速度(Tmax)和程度(Cm

3、ax和AUC)增加，消除半衰期(．r】)基本不变，组织分布和生物利用度下降。TY702—5D的药物吸收速度加快，吸收程度降低，组织分布增加，消除半衰期和生物利用度下降。结论：达格列净芳环问亚甲基改造后，药物的活性降低，且对尿糖和血糖的影响存在差异，对药物的各项药代参数有较大影响，提示利用这个位置结合其他部位进行改造，有可能得到一个更理想药物。关键词达格列净；结构改造；甲基取代；活性；药代参数中图分类号R9文献标志码AEfectofmethylenetransformationbetweenaromaticringsindapagliflozinonpharm

4、acokineticsanditsactivepropertiesSONGJin—zhi一，WANGYu—li，XUWei—ren一，ZHAOGui—long，TANGLi—da(1．GraduateSchool，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China；2．TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，TianjinKeyLaboratoryofMolecularDesignandDrugDiscovery，Tianjin300193，China)AbstractObjec

5、tive：ToobservetheeffectonpharmacokineticsandactivepropertiesbytransformingmethylenebetweenaromaticringsinFORXIGA，andsearchforbetterdrugstoexplorethedirectionoftransformation．Methods：Substitutedderivativeswereobservedinnormalratsabouturineglucoseexcretiontest，bloodglucoseandurinevol

6、umeandotherindicators，aswellastheplasmaconcentrationafterintravenousadministrationandoraladministration，basedonwhichpharmacokineticparameterswerecalculated．Results：(1)Theurineglucoseexcretionandbloodglucosetestinratsdisplayedthatcomparedwiththemodelgroup，theurineglucoseexcretiondur

7、ing0-6hand6-24handbloodglucoseinhibitionratesduring0-3hofonemethyl—substitutedproduct(TY702—5)groupanddimethylsubstitutedproduct(TY702-5D)groupwereincreasedatadose—dependence(P

8、ofTY702-5groupandTY702—5Dg