解热镇痛药及非甾体消炎药.ppt

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1、解热镇痛药非甾体抗炎药药化-制药工程教研室概述解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。作用机制抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX）、环氧酶（COX），从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器—疼痛；致热白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。花生四烯酸的代谢途径解热镇痛药按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解

2、热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）一、水杨酸类水杨酸：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成。有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。水杨酸结构修饰和改造成酯修饰贝诺酯（扑炎痛）双水杨酸酯乙酰水杨酸水杨酸结构修饰和改造成酰胺修饰水杨酰胺乙水杨胺水杨酸结构修饰和改造成盐修饰阿司匹林铝赖氨匹林水杨酸胆碱水杨酸结构修饰和改造结构改造氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）二氟尼柳二氟尼柳代表药物:乙酰水杨酸阿司匹林(Aspir

3、in)化学名：2-乙酰氧基苯甲酸!本品长期服用会引起胃肠道出血。理化性质水解性贮存时应干燥、密闭、低温理化性质氧化反应（还原性）合成路线水杨酸的合成杂质及检查主要杂质水杨酸乙酰水杨酸酐[药典规定含量不超过0.003%（w/w）]检查水杨酸：FeCl3显色（酚—OH→紫堇色）乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶乙酰水杨酸酐代谢二、苯胺类发展乙酰苯胺（退热冰）非那西汀对乙酰胺基酚代表药物：对乙酰胺基酚扑热息痛(Paracetamol)化学名：N–(4-羟基苯基）-乙酰胺有解热镇痛作用，无抗炎作用。理化性质在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧

4、化。理化性质鉴别反应:水解后，重氮化-偶合反应FeCl3显色：酚—OH→兰紫色鉴别反应与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物合成路线代谢三、吡唑酮类有磺酸钠结构，具水溶性，常制成注射剂解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。安乃近非甾体抗炎药主要结构类型：Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮类Ⅱ.吲哚乙酸类Ⅲ.邻氨基苯甲酸类（灭酸类）Ⅳ.芳基烷酸类Ⅴ.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）Ⅵ.其他类3，5-吡唑烷二酮类在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗

5、炎作用相关。保泰松解热镇痛作用较弱，抗炎作用↑；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。羟基保泰松（羟布宗）是在研究保泰松的代谢物时发现的。苯磺保泰松（磺比酮）γ-酮基保泰松构效关系（SAR）本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。苯环对位引入OH，活性↑。而4位烃基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑。羟基保泰松（羟布宗）具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。性质1.水解：在酸性条件下，发生水

6、解反应。2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓。邻氨基苯甲酸（灭酸类）发展本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。甲灭酸氯灭酸（氯芬那酸）氟灭酸（氟芬那酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）构效关系1.氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。2.两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg:-O-、-S-、-CH2-），活性↓。吲哚乙酸类（1）发展概况齐多美辛吲哚美辛（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（

7、4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛性质水解性：pH2~8时稳定贮存：干燥、避光、阴暗处保存。合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。芳基烷酸类R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬）R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）（一）芳基乙酸类双氯芬酸钠芬氯酸萘丁美酮（萘普酮）托美丁双氯芬酸钠（双氯灭痛）抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。作用：镇痛、消炎、解热作用比

8、Aspirin和吲哚美辛强。合成（二）芳基丙酸类布洛芬酮基布洛芬萘普生萘普酮（萘丁美酮）舒乐芬构效关系1.S（+）构型，消炎作用强。2.