郝明志--细胞免疫疗法治疗2010肿瘤内科大会.ppt

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1、过继免疫细胞疗法的临床应用及研究进展福建省重点实验室（福建省肿瘤医院内科研究室）叶韵斌郝明志过继免疫细胞疗法的作用直接清除体内的残存肿瘤细胞和病毒提高机体的整体免疫功能将患者个体化的肿瘤抗原信息递呈给免疫杀伤细胞已成为肿瘤综合治疗方案中，提高治愈率和有效率的关键措施。机体抗肿瘤的免疫学效应机制一、体液免疫应答（略）二、细胞免疫应答细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。主要有CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗原递呈细胞、NK细胞1.CD4+T细胞：参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞的活化和抗肿瘤效应。A.辅助激活C

2、TL,B细胞,NK，巨噬细胞;B.分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TNF-βC.少数属于细胞毒性T细胞，具有杀瘤作用2.CD8+T细胞：在机体的肿瘤效应中起关键作用。CTL（细胞毒性T淋巴细胞）A.通过其细胞膜上的T细胞抗原识别受体（TCR），特异性识别MHC分子－肿瘤抗原肽复合物，引起T细胞活化、增殖，杀伤肿瘤细胞。B.分泌细胞因子3.抗原递呈细胞：Mφ、DCA.通过摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，激发特异性T细胞免疫。B.活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤,且可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。C.介导炎症反应D

3、.ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用)4.NK细胞－－非特异性免疫应答A.非特异性杀伤B.无MHC限制性，无需预先致敏C.不依赖抗体和补体D.ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用)E.释放IFN-γHBVIL-12活化DCTh1DCCTLCD4CD4IL-12NK/NKTPathogenIFNIL-2IFNIL-12机体对肿瘤抗原的免疫应答过继免疫细胞疗法适应症过继细胞免疫疗法是指转输具有生物活性的效应细胞，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，从而用于治疗肿瘤和病毒相关性疾病的免疫学治疗方法。只有少数肿瘤单

4、独应用细胞免疫疗法可达到很好的疗效，但对大多数肿瘤，过继免疫细胞疗法作为综合治疗的一部分，用于：手术后防治复发或转移；无法手术、放疗、化疗的中晚期患者；放化疗患者的综合治疗；放化疗失败的患者；癌性胸腹水白血病等。理想的过继免疫细胞治疗应具有以下特点:(1)可大量获得，实验室研究及临床实践显示，临床治疗量的免疫细胞应在1×1010以上(2)具有抗原特异性(3)抗肿瘤、抗病毒活性强(4)体内应用可耐受(5)可聚集在肿瘤病灶(6)可在体内存活、增殖一、肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）肿瘤浸润的淋巴细胞，是从新鲜的肿瘤组织中分离出来

5、，体外经IL-2，抗CD3单抗，TNF等刺激，经20-45天培养，获得的具有一定特异性的抗肿瘤细胞。其局限在于分离困难，体外培养时间过长,限制了临床应用。TIL细胞治疗恶性胸腹水临床经验我们于1997-1998年选择21例癌性胸腹水患者，共抽取33次胸腹水做TIL细胞培养，21例患者中14例经1~6次的TIL胸腹腔回输治疗。14例患者回输治疗结果显示总有效率为78.57%，其中3例胸腹水消失，并观察1个月无复发，1个月后检查胸腹水无瘤细胞；8例胸腹水有明显减少，并控制1个月以上；3例仅控制1—2周。肿瘤浸润淋巴细胞治疗癌

6、性胸腹水的初步观察浙江肿瘤1997，3（3）二、细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）是将人外周血单个核细胞（PBMC,包括淋巴细胞和单核细胞）经体外用各种细胞因子共同刺激培养所获得的免疫细胞。由于同时表达CD3和CD56分子，故又称为NK样T细胞，CIK细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点，其抗肿瘤活性远大于LAK和TIL。因此被认为是新一代肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。引进日本的无血清培养技术，体外高效培养CIK细胞只需50ml全血，培养10－20天，可供3－6次的回输，回输细胞总量达1

7、×1010CD3＋CD56＋细胞比例显著增加治疗205例肿瘤患者（肝癌、肠癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、鼻咽癌、等）TACE+CIK治疗原发性肝癌资料:72patientsweretreatedwithTACE+CIK74patientsweretreatedwithTACEonly同期非随机对照(年龄、AFP、分期、肝功能、肿瘤结节数等方面有可比性)结果:治疗组与对照组中位OS分别为31个月vs.10个月。中位TTP分别为11个月vs.5个月。两组半年、1年、2年生存率分别为91.3%、71.9%、62.4%v

8、s.74.6%、42.8%、18.8结论:TACE+CIK能够明显提高介入治疗效果，延长疾病进展时间，提高远期生存率。TACE+CIK治疗原发性肝癌两组基线材料比较无病生存时间/总生存时间生存分析HaoMZ.CQiang.YeYB.etal.Efficacyoftranscatheterarterialchemoe