抗癌药物的药代动力学.ppt

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1、抗癌药物的药代动力学中山肿瘤医院李苏*介绍药物在体内的过程*介绍药代动力学参数及其意义*抗癌药物药代动力学参数及其应用药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物吸收分布代谢排泄排出体外药物在体内的过程药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质……亲水性氨基酸组成吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质……疏水氨基酸组成主动转运通道药物转运方式被动转运特点：高浓度低浓度不消耗能量，无竞争性的抑制滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子）简单扩散：胃和肠的吸收载

2、体转运概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。特点：要载体中介，转运速率快易化扩散主动转运药物吸收1、静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度-滴注速度总剂量特点血药波动血药浓度波动小安全性较大维持峰浓度2、皮下、肌肉注射通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。吸收速率制剂的溶解度给药局部组织的血流量。3、肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低，这样有利于产生局部治疗

3、作用，减少全身不良反应。4、粘膜及皮肤吸收5、消化道给药---舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。----口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运特点：吸收面积大、时间长剂型与吸收速率有关----直肠给药;1/3~1/2药物首过作用，吸收常不规则，不完全药物分布---血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，泰素---药物与局部组织结合（储存现象）是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表

4、现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡药物本身结构，器官的血流速度、流量有关肾脏0.25min肌肉40min脂肪2.8d药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物形式1、氧化:微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原3、水解4、结合药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性

5、影响药物生物转化的因素---遗传因素---药物相互作用---其它因素药物的排泄肾排泄---肾小球滤过---肾小管分泌---肾小管重吸收药物排泄滤＝（1-FR）*(滤过率＋分泌率)胆汁排泄----主动分泌过程能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300血液循环肝脏胆囊小肠其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出药代动力学参数房室模型概念：按动力学特点把身体视为若干个房室接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关药代动力学参数一室模型DDD二室模型中央室周边室DDDD一室模型

6、vs二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量度、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡半衰期（t1/2）定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2和t1/2消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间意义：单次给药后，经过5～6个t1/2，体内药物基本消除干净（消除96.9%）定时定量多次给药经5个t1/2到达稳态血药浓度表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种

7、假想条件下药物分布所需的容积。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数应用1、估算血容量及体液量2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg药物Vd为0.1~0.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd>0.6L/kg，表明组织蓄积根据表观分布容积调整剂量意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。血药浓度－时间曲

8、线下面积（AUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度－时间曲线，坐标轴和血药浓度－时间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性