Tetrandrine的药代动力学特性及其对抗癌药物的药代动力学影响的研究

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1、中山大学硕士学位论文Tetrandrine的药代动力学特性及其对抗癌药物的药代动力学影响的研究姓名：熊慧瑜申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：符立梧2003.5.28垦!翌!!!垫!堑塑!!望尘兰垫堡丛苎塑塑娄壁整堑堕垡塾尘兰量壁型i!i塑Tetrandrine的药代动力学特性及其对抗癌药物的药代动力学影响的研究硕士研究生：熊慧瑜导师：符立梧研究员中山大学附属肿瘤防治中心研究部摘要Tetrandrine·简称TET，即粉防己碱，是千金藤属防己科植物(StcphaaiatetrandraS．Mo

2、ore)粉防己的根中的主要活性成分。粉防己的根在中国作为解热、镇痛、抗炎药已有几百年的历史。从防己中提取出的生物碱最有效的活性成分是TET。啊玎用于临床治疗高血压、心律失常、矽肺等。来见引起严重的不良反应。TET的药理作用均直接或间接与其拮抗钙通道和钙调蛋白的机制有关。TET具有抑制磷酸肌醇代谢、胞浆ca2+升高和蛋白激酶c活性的药理作用，研究提示，TET具有多途径的抗肿瘤作用。TET能使多种恶性细胞系发生凋亡，对肿瘤缅胞生长有抑制作用，TET还能抑制某些癌基因的表达或上调某些抑癌基因的表达，如上

3、调野生型的p53及p2l。潘启超，田晖等发现TET>I翼有极强的体外逆转MDR作用，符立梧、田晖等的研究还证实TET亦具有显著的体内逆转MDR的活性。TET逆转MDR的机理尚未清楚，认为与增加MDR细胞内抗癌药物的积累或通过调节P一糖蛋白(p-gp)，增强MDR相关性药物的细胞毒作用有关。—呻中瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性，是造成化疗失败的主要原因。多药抗药性(Multidrugresistance，MDR)是重要的耐药性，指肿瘤细胞接触一种来源于天然的抗肿瘤药物并产生抗药性的同时，对结构和

4、作用机理不同的多种天然来Tetrandrine的药代动力学特性及其对抗癌药物药代动塑学影堕盟丛塞源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。多药抗药性产生的原因非常复杂，但最重要、最常见的原因是由P-go介导的多药抗药性，被称为典型的MDR。人们进行了广泛的研究以期寻找到能用于临床的MDR逆转齐f』，第一代MDR逆转剂由于其固有的药理作用，在达到具有逆转MDR作用的血药浓度时出现严重甚至致命的剂量限制性毒性，从而不能用于临床逆转MDR。同是Ca”通道阻滞剂的TET也有心血管作用，用于体内时，其血药浓度能否达到体

5、外已证实的有效逆转RDR的浓度?代谢的状况又如何?第二代MDR逆转剂改进了毒性高的缺点，却和第一代类似，在与抗癌药物合用时，会影响抗癌药物的药代动力学特性。因此，第二代MDR逆转剂的开发也受到限制。TET作为有前途的MDR逆转剂在体内应用时是否也会影响抗癌药物的药代动力学特性?虽然，第三代MDR逆转剂对化疗药物的药代动力学特性影响很小或基本没有影响，但目前作为临床应用的高效、低毒的MDR逆转剂尚未开发成功。TET既有抗癌活性又有逆转肿瘤耐药的作用，但是否能作为逆转MDR的抗肿瘤药物应用于临床，还需

6、进一步明确frET的药代动力学和药物的相互作用方面的性质。本实验的研究目的：一、确定TET的逆转MDR最低有效作用浓度，观察TET的体内浓度是否能达到体外有效逆转MDR的浓度：二、明确TET在小鼠体内的药代动力学特性；三、观察TET对阿霉素在小鼠体内的药代动力学是否有影响。一TET体外逆转MDR的最低有效作用浓度用IdTT法观察TET在体外逆转MDR的最低有效作用浓度。将作为逆转剂的TET的浓度从1Ⅱn01‘L1开始对倍降低，分别加入不同浓度的TET和抗癌药物，以13liss法计算出不同浓度的TE

7、T对抗癌药物抑制细胞生长达50％时的抗癌药物浓度，即IC”值的影响，直至TET浓度低至对P-gp高表达的细胞株MCF一7／adr和KBv200细胞对抗癌药物的耐药表现的影响无统计学意义为止，以确定TET体外逆转MDR的最低有效作用浓度。结果显示，低至0．125Jj,mol·L“的TET能逆转MCF一7／adr细胞和KBv200细胞对抗癌药物的耐药性，其中TET在高于0．125umol·L。t的浓度时，MCF一7／adrⅡ堡!璺!!!竺笪堑丛边尘兰壁丝堡基塑蒸堡妻塑堑丛壁尘兰星堕!!!堕细胞和KBV

8、200细胞分别对阿霉素、长春新碱和泰素等数种MDR相关的药物的ICs。值与未用TET对照组的IC。。值的差异(除VCR对MCF一7／adr外)均有统计学意义，甚至0．0625pJllol·L一1的TET还能逆转KBv200细胞对长春新碱和泰素的耐药性。二TET在动物体内的药代动力学研究用流动相为SDS：乙腈：水=O．062：70：30(pH=3．84)，C18反相色谱柱，在室温条件下，流速为0．7mL／min，紫外检测波长为230hm，检测TET的血药浓度。内标为盐酸小檗胺，样品用