的发生机制及防治.ppt

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1、的发生机制及防治哮喘气道黏液高分泌的发生机制及防治第四军医大学西京医院呼吸内科宋立强哮喘的发生机制环境因素炎症细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用遗传易感个体神经调节失衡气道平滑肌结构功能异常气道炎症气道高反应性环境激发因素症状性哮喘气道黏液高分泌上皮细胞结构功能异常一、假复层柱状纤毛上皮：柱状纤毛细胞杯状细胞Clara细胞基底细胞刷状细胞神经内分泌细胞（Kuchisky细胞）二、固有层：淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞气道上皮的细胞结构粘膜下层：浆液细胞（浆液腺为主的混合腺）细胞因子：集落刺激因子：GM-CSF、G

2、-CSFpleiottropic细胞因子：IL-1、6、8、10、IL-11、TNF-α趋化因子：MCP-4、RANTES、eotaxin生长因子：TGF-α、TGF-β脂类介质：PGE2、PGF2α、PAF肽类介质：ET族、vasopressin、P物质、CGRP氧自由基：过氧化氢、NO哮喘上皮细胞——气道高反应性液体：是上皮转运的水、离子大分子：①黏蛋白（Mucin）——杯状细胞、黏膜下腺②血清蛋白——主要来自血液③抗微生物蛋白(溶酶体、铁传递蛋白、补体、IFN、sIgA、IgG、Igm）和蛋白酶抑制剂—

3、—浆细胞气道黏液的构成及来源参与组成黏液-纤毛清除系统(Scavengingsystem)黏液分两层：1.溶胶（内层）：随纤毛摆动2.不吸水凝胶（外层）：防止蒸发运送速度：气管：5-20mm/min支气管：0.5-1mm/min气道黏液的基本功能上皮细胞在气道重塑的中的病理变化轻中度哮喘患者，气道活检标本中的杯状细胞数量是正常人的2.5倍，储存的黏蛋白量增加3倍。与死于非哮喘的呼吸系病人相比，哮喘持续状态而死亡病人的杯状细胞数量增高了30倍。气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一①轻中度哮喘患者气道活检标本中的杯

4、状细胞数量是正常人的2.5倍，储存的黏蛋白量增加3倍。与死于非哮喘的呼吸系病人相比，哮喘持续状态而死亡病人的杯状细胞数量增高了30倍。致敏豚鼠被抗原激发引起黏液的分泌速度快达1×10-5s,数量可达几百倍（Jackinthebox）。粘液高分泌病史还是肺功能FEV1下降加速的独立危险因素。气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一②杯状细胞的主要功能就是分泌黏蛋白。生理基础：①正常恒河猴气道上皮杯状细胞的黏液储备量是黏膜下腺体的2倍以上。②粘液下腺仅存在于骨性气道。相反，杯状细胞几乎位于整个传导气道。黏蛋白主要由杯状

5、细胞产生①增生（hyperplasia）：大气道中数量增加。化生（metaplasia）：小气道中增加。研究证实：吸入OVA或IL-13激发后，小鼠支气管在6小时便可见到新生的杯状细胞，3天时达到高峰。黏蛋白主要由杯状细胞产生②痰液的粘滞性和弹性决定着其与纤毛的偶联效应，从而决定着粘液纤毛系统的清洁效率。虽然粘蛋白在粘液湿重中不足2％，但其与粘液的粘滞性和弹性密切相关。黏蛋白的基本功能黏蛋白的基本结构与基因表型黏蛋白是高度糖基化的大分子，包括一个肽链和许多寡糖侧链。分别是MUC基因、N-乙酰半乳糖胺基转移酶的

6、产物。基本结构：肽链为核心，占聚合物的20％。各亚单位构成寡聚糖侧链，占80％。肽链中70％一80％的区域已高度糖基化，余为“裸区”。目前GenBank已登记21个黏蛋白基因。①分泌型：MUC2，MUC4，MUC5AC，MUCSB，MUC6一MUC9，MUC12②膜联合型：MUC1，MUC3，MUCA，MUC12有疏水性的跨膜区气道活检检测到15种基因的mRNA在人气道上皮表达(MUC1～MUC14，MUC5AC，MUC5B，MUC6～MUC18等)。正常及哮喘患者中最高的是MUC5AC，哮喘高60%。黏蛋白

7、的分类MUC5AC的结构模式图CK区（羧基端）与“胱氨酸结”的蛋白质超家族（如TGF-β2、PDGF、NGF等）呈现同源性。MUC1,MUC2,MUC4,MUC5B,andMUC7在哮喘患者也能检测到。MUC2andMUC4表达在哮喘患者明显升高，而MUC5B则显著降低。意义尚不清楚。气道黏液高分泌形成的两个主要因素杯状细胞增生与黏蛋白合成增加。快速的分泌过程。合成分泌黏蛋白细菌病毒化学介质（烟、SO2、NH3等）增生杯状细胞嗜酸性粒细胞（PAF、TGF-α等）正常杯状细胞Th2淋巴细胞（IL-4、5、9、1

8、3等）中性粒细胞（弹性蛋白酶）黏蛋白合成的外界刺激因素EGFR酪氨酸激酶活化途径：①EGFR与配体结合，酪氨酸磷酸化；②引起下游分子磷酸化，ras-raf-MEK-erk/MAPK途径，信号经shc、grb2传递，③最后经c-jun、c-fos传到核内，促进MUCSAC合成。④此作用能被酪氨酸激酶抑制剂所阻断。MUC5AC基因表达的调控①激活因素：中性粒细胞释放的TNF-α能通过促进EGFR表达，促