甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进.pdf

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1、２０１６年第２４卷合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６第７期，６５０～６５２ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．７，６５０～６５２·制药技术·甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进倡柴雨柱，黄俊，洪声，钱祥钧，徐丹，朱春霞（南京正大天晴制药有限公司，江苏南京２１００３８）摘要：以３-（２-氯嘧啶-４-基）-１-甲基吲哚和４-氟-２-甲氧基-５-硝基苯胺为起始原料，经缩合、取代、还原、酰化及成１盐反应合成了抗肿瘤药物———甲磺酸迈瑞替尼，总收率６６．２％，其结构经ＨＮＭＲ，ＩＲ和ＭＳ确证。关键词：抗肿瘤药物；甲磺酸迈瑞替尼；药物合成；工艺改进中图

2、分类号：Ｏ６２１．３；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１６．０７．１６１０２ProcessImprovementontheSynthesisofMereletinibMesylate倡ＣＨＡＩＹｕ-ｚｈｕ，ＨＵＡＮＧＪｕｎ，ＨＯＮＧＳｈｅｎｇ，ＱＩＡＮＧＸｉａｎｇ-ｊｕｎ，ＸＵＤａｎ，ＺＨＵＣｈｕｎ-ｘｉａ（ＮａｎｊｉｎｇＣｈｉａＴａｉＴｉａｎｑｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｎａｎｇｊｉｎｇ２１００３８，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｍｅｒｅｌｅｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｏｖ

3、ｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ６６．２％ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ，ｓｕｂｓｔｉｔｕ-ｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｃｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓａｌｉｆｙｉｎｇ，ｕｓｉｎｇ３-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-１-ｍｅｔｈｙｌｉｎ-ｄｏｌｅａｎｄ４-ｆｌｕｏ-１ｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＩＲａｎｄＭＳ．Keywords：ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ；ｍｅｒｅｌｅｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ；ｄｒｕｇｓｙ

4、ｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ甲磺酸迈瑞替尼（1），商品名为Ｔａｇｒｉｓｓｏ，化取代、还原、酰化、消除及成盐反应合成1，总收率学名为N-【２-｛［２-（二甲基氨基）乙基］甲基氨３９．１％。该路线步骤长，后处理需柱层析，且酰化基｝-４-甲氧基-５-｛［４-（１-甲基-１Ｈ-吲哚-３-基）-２-反应条件苛刻（－５０℃），不适合工业化生产。［７－８］嘧啶基］氨基｝苯基】-２-丙烯酰胺，是由英国阿斯本文在文献方法的基础上，考虑原料的利康公司开发研制的治疗晚期非小细胞肺癌市售情况及成本，直接以2和3为起始原料，在对［１－５］（ＮＳＣＬＣ）的药物。ＦＤＡ通

5、过加速审批流程甲苯磺酸作用下经缩合反应制得N-（４-氟-２-甲氧于２０１５年１１月１３日批准其上市。1是一种表皮基-５-硝基苯基）-４-（１-甲基-１H-吲哚-３-基）-２-嘧生长因子受体（ＥＧＦＲ）的激酶抑制剂，通过抑制啶胺（4）；4与N，N，N′-三甲基乙二胺经取代反ＥＧＦＲ-Ｔ７９０Ｍ发挥抑制肿瘤细胞增殖及促凋亡的应制得N-（２-二甲基氨基-乙基）-２-甲氧基-N-甲［６］作用，临床用于有转移表皮生长因子受体（ＥＧ-基-N-［４-（１-甲基-１H-吲哚-３-基）-嘧啶-２-基］-５-硝ＦＲ）Ｔ７９０Ｍ阳性突变的非小细胞肺癌。基-苯-１，４-二胺（5）；5在Ｐｄ

6、／Ｃ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ体系下目前，关于1的合成报道不多，主要是原研合将硝基还原为氨基制得6；6与烯丙酰氯经酰化［７－８］成路线：以N-甲基吲哚和２，４-二氯嘧啶为起反应生成迈瑞替尼游离碱，再与甲磺酸成盐合成１始物料，经Ｌｅｗｉｓ酸催化反应制得３-（２-氯嘧啶-４-1（Ｓｃｈｅｍｅ１），总收率６６．２％，其结构经ＨＮＭＲ，基）-１-甲基吲哚（2），再与４-氟-２-甲氧基苯胺的ＩＲ和ＭＳ确证。硝化产物４-氟-２-甲氧基-５-硝基苯胺（3）经缩合、收稿日期：２０１６-０４-１２作者简介：柴雨柱（１９７６－），男，汉族，江苏宝应人，硕士，副研究员，主要从事新药研发。Ｔｅｌ．０

7、２５-８５１０９９９９-８０５２，Ｅ-ｍａｉｌ：ｃｈａｉｙｕｚｈｕ＠１６３．ｃｏｍ第７期柴雨柱等：甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进—６５１—Scheme11实验部分在反应瓶中依次加入5１２５ｇ（０．２６ｍｏｌ），甲酸铵９８．４ｇ（１．５６ｍｏｌ），５％钯碳１８．７５ｇ和甲醇１．１仪器与试剂１．５Ｌ，搅拌下于４０℃反应１～２ｈ。冷却至室温，ＹＲＴ-３型熔点仪（温度未校正）；Ｂｒｕｋｅｒ抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入水２５０ｍＬ和二ＡＶ３００型核磁共振仪（ＣＤＣｌ３为溶剂，ＴＭＳ为内氯甲烷２５０ｍＬ，搅拌１０ｍｉｎ，分液，有机相依次用标）；ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅ型傅里叶