一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A.pdf

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1、2010年第18卷合成化学V01．18，2010第2期，265．268ChineseJournal0fSyntheticChemistryNo．2，265—268·制药技术·一步法合成9．去氧．8a．氮杂一8a．同型红霉素A王建华，江志尧(重庆大学生物工程学院，重庆400044)摘要：以(9Z)09．去氧．9．羟基亚胺基红霉索A为原料，甲醇／水为反应体系，对甲苯磺酰氯为催化剂，硼氢化钠为还原剂，首次用一步法合成了9．去氧-8a．氮杂．8a-同型红霉素A，其结构经1HNMR和FAB—MS表征。在pH8-9，于一3℃反应9h的较佳反应条件下，收率

2、94．1％，纯度93．0％。关键词：(9Z)-9．去氧-9．羟基亚胺基红霉素A；9-去氧名a-氮杂-8a一同型红霉索A；贝克曼重排；一步法；药物合成中图分类号：R914．5；0621．3文献标识码：A文章编号：1005-1511(2010)02-0265-03Synthesisof9-Deoxo-8a—aza-8a-homoerythromycinAbyOne-stepWANGJian—hua，JIANGZhi-yao(BioengineeringCoHege，Chongqin8University，Chongqing400044，China

3、)Abstract：One··stepmethodWaSappliedtothesynthesisof9-deoxo—·8a-·aza-8a-·homoerythromycinAforthefirsttimefrom(9Z)-9-deoxo-9-hydroxyiminoerythromyeinAbyBeckmann’SrearrangementU-singmethanoL／water鹊thesolvent，P-toluenesulfonylchloride舾tllecatalyst，andsodiumboro-hydride∞thereduc

4、tant．ThestructureWaScharacterizedby1HNMRandFAB—MS．Theyieldwas94．1％withpurity93．O％bythereactionat-3℃for9hinsolutionofpH8～9．Keywords：(9Z)-9一deoxo-9·hydroxyiminoerythromycinA；9-deoxo-8a-aza-8a—homoerythromycinA；Beekmann’srearrangement；one-step；drugsynthesis阿奇霉素(5)是一种新型的十五元大环内酯

5、类抗生素，是红霉素A的扩环衍生物。与红霉素A比较，5对酸更稳定，具有更广的抗菌谱，生物利用度和药代动力学性能均得到提高。5在临床上因其应用方便，无需皮试等优点而广泛应用。有报道显示5会产生胃肠道反应、过敏反应、肝肾损伤、心血管系统反应等一系列不良反应⋯。在兽药的应用方面也有不良反应的报道旧J。从5的合成路线(Scheme1)不难看出9-去氧-9a．氮杂-9a．同型红霉素A(4)是合成5的重要中间体。目前4的合成工艺路线均是以(9E)-9-去氧-9．羟基亚胺基红霉素A(1)为原料，丙酮／水为溶剂，对甲苯磺酰氯(p—TsCI)为催化剂，得到9·脱

6、氧石．脱氧石，9．亚胺醚一(9a一氮杂-9a)-红霉素A(2)和9一脱氧缶-脱氧．9，ll一亚胺醚-(9a一氮杂-9a)·红霉素A(3)，以甲醇为溶剂，硼氢化钠还原3，或者贵金属为催化剂氢化还原2和3得4【3q1。加米霉素(6)是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药，其合成路线见Scheme2。和5一样，6也是一种红霉素A肟扩环后制得的扩环衍生物，两者的合成中间体4和9．去氧．8a-氮杂·8a-同型红霉素A(11)是同分异构体。收稿日期：2009—10·19；修订日期：2009—12-06基金项目：国家科技支撑计划资助项目(2007BAD5

7、1Bos)；重庆市科技攻关计划资助项目(CSTC2009ABl043)作者简介：王建华(1958一)。男，汉族．安徽马鞍山人，硕士生导师，主要从事药物合成与制剂工程的研究。E·珊m：喇h@cqu．edu．∞一266一合成化学Vol·18，2010一一——————————————————————————————————————————————————一肌c—l—H一一H一。NaBH4／N．Me2∥^Hq入一～一◆一一一H一一萄≮·蚺¨g归-lHt洲·+Ho．簇+◆1苦8+9+10目前法国梅里亚公司(MERIAL．．CO)生产的以6为主要有效成分

8、的注射剂ZACTBAN⋯已经通过欧盟药品监督管理局兽药署的审核，可以生产和销售。6的结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、