间歇低氧与肺动脉高压的研究进展.pdf

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1、万方数据·780·生堡筮璧塑壁堕盘盍垫!!生!Q旦筮!!鲞筮!Q塑￡!i!』!!!!笠垦竺西!垡!：坐!!蛙!垫!i：!生：塑：型竖!Q间歇低氧与肺动脉高压的研究进展吴康卢文菊张挪富王健阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneasyndrome，OSAS)是睡眠时反复上气道阻塞而导致低氧重复发作的一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，可促进心血管疾病的发生和发展，其对肺循环的损害越来越受到关注，大约30％的OSAS患者患有肺动脉高压⋯，尽管持续性气道正压通气(continuousp

2、ositiveairwaypressure，CPAP)可改善这类患者的肺动脉压力，但患者使用CPAP依从性较差，目前OSAS相关肺动脉高压的治疗缺乏简便有效的手段。OSAS的病理生理机制实质上就是长期间歇性低氧的过程。对OSAS疾病的研究主要模仿其间歇低氧的机制模拟动物模型进行，已有报道间歇低氧可引起小鼠肺动脉高压口j，近年来发现间歇低氧可引起氧化应激，炎症反应，交感神经兴奋性增高，内皮功能紊乱和血流动力学异常等改变从而导致肺动脉高压，现就间歇低氧与肺动脉高压发病机制的相关研究进展综述如下。1．氧化

3、廊激：OSAS患者主要表现为夜间间歇低氧，其低氧与正常氧频繁交换，其病理生理改变类似于缺血／再灌注损伤。这种周期性周期性低氧和复氧过程会使线粒体呼吸链酶复合体功能异常和白细胞激活。另外，血管内皮细胞富含黄嘌呤氧化酶却缺乏过氧化氢酶，内皮细胞在这种类似缺血／再灌注损伤作用下可使黄嘌呤氧化酶产生大量活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，导致氧化应激的发生，直接损害血管内皮13j。ROS可以和脂质、蛋白和核酸进行氧化反应，破坏其正常生理功能。丙二醛为脂质过氧化物的最终产物，S

4、avransky等一1发现啪组小鼠的丙二醛水平较常氧对照组升高4倍。晚期氧化蛋白产物(advancedoxidationproteinproducts，AOPP)和糖基化终产物(advancedglycationendproducts，AGES)是蛋白质过氧化产物，有学者发现间歇低氧条件下也能使大鼠AOPP和AGES增高‘“，说明间歇低氧能够使机体产生过多的ROS造成氧化损害。氧化应激还可以通过激活转录因子从而间接调控细胞的转录，通过上调核因子一KB和缺氧诱导因子一1(hypoxia-inducib

5、lefactor1，HIF一1)等调控因子，从而经多种途径介导组织细胞急性和慢性损伤，并可引起下游基因的转录翻译从而广泛参与细胞的炎症免疫应答、增生、凋亡及坏死等病理生理过程，加重血管内皮功能紊乱和血管重塑’6J，通过直接或间接氧化DOI：10．3760／cma．j．issn．1001-0939．2015．10．016作者单位：510120呼吸疾病国家重点实验室(广州医科大学附属第一医院)广州呼吸疾病研究所通信作者：王健，Email：jianwan91986@yahoo．com．综述．损害引起肺动脉

6、高压发生。动物研究结果表明，间歇低氧模型肺血管中ROS增多是引起肺动脉高压的重要因素’7J。经8周间歇低氧处理的小鼠出现肺动脉高压，肺组织中NADPH氧化酶mRNA和蛋白表达增高，而敲除NADPH氧化酶的亚基gp91phox后，可逆转间歇低氧诱导的肺动脉高压，故认为间歇低氧主要是通过肺组织NADPH氧化酶表达增强，使ROS增多对肺血管损害，引起肺动脉高压旧J。抗氧化剂维生素C和维生素E治疗可减轻间歇低氧对大鼠的氧化应激，改善内皮细胞和血管功能归1。2．炎症反应：间歇低氧可诱导ROS生成增多，ROS可

7、作为第二信使激活核因了一KB和HIF等，使下游的肿瘤坏死因子一0【(tumornecrosisfactor—d，TNF—d)和IL-6等促炎症因子表达增加，促进炎症反应级联放大。细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkina．ses，ERK)是重要的炎症调节因子，被激活后可进入细胞核作用于转录因子上，促进某些基因的转录与表达，与细胞的增殖、分化有密切关系。间歇低氧还可延长中性粒细胞的生存，在间歇低氧的细胞实验发现，提高中性粒细胞存活能力的Bax／Mcl一1蛋白

8、功能主要通过ERK通路进行调节，中性粒细胞可加强炎症反应及破坏细胞内环境的稳定。91，中性粒细胞凋亡减少又可进一步增加ROS的产生。氧化应激和炎症反应可相互刺激加强，加重间歇低氧对机体的损害。间歇低氧不仅可增加炎症因子水平，还可减弱抗炎能力，使炎症／抗炎系统失衡。巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)作为促炎症因子．能广泛的调节多种炎性反应，可在血管平滑肌细胞表达，促进细胞的生长、增殖、黏附、迁移。在间歇