四环素类抗生素.ppt

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1、第二节四环类抗生素（并四苯的衍生物）一类具有并四苯结构的广谱抗生素。碳核：氢化并四苯（四环）基本结构：天然类：土霉素、四环素、金霉素分类半合成类：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素H45176101112可变部分结构通式：265页特点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。一.天然四环素类1.结构：四环素46抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。土霉素：(5α-OH-四环素）金霉素：（7-Cl-四环素）H65644H2.       理化性质（1）黄色结晶粉末、味苦。不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）  与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子

2、（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响——配伍禁忌）。（3）  两性化合物酸性基团：酚羟基、烯醇羟基碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）*（4）稳定性（266页）四环素类药物在干燥条件下稳定。但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。①PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。-H2O。②PH＞9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体③PH2~6条件下，α-二甲氨基很易发生差向异构化反应，生成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。（267页）主要毒性：产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、高尿酸症和酸中

3、毒等。药典药检：由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存，因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制。土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。金霉素、四环素：分子中无5α-羟基，在酸性条件下易产生毒性物质，故一般不口服使用，仅作外用。（266页）无效基团——6α-甲基-不稳定基团——6β-羟基、4α-二甲氨基稳定性基团——5α-羟基二.半合成四环素类半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于天然四环素。1.改造方法：6-去氧（稳定性）；6-去甲基（无用）5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。2.代表药物：多西霉素Doxycycline（强力霉素

4、、6-脱氧土霉素）作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是对耐药菌仍有效。是目前最常用的半合成四环素。第三节氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途）氨基糖甙类：甙元+糖=甙碱性环醇氨基糖碱性甙由于结构上的共性，决定了这类抗生素有一些共同的特点。1.构性关系①多羟基——极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。②脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。③甙结构——在酸碱性条件下易水解失效。④多手性碳——具旋光性2、作用特点主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药

5、肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对‘儿童）毒性更大）等不良反应。3.代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268~269页）氨基醇第一个抗结核药第四节大环内酯类抗生素一.通性：1、结构特征：含脂氨基——呈弱碱性，内酯、甙——易被水解失效（对酸碱酶不稳定），14元环：红霉素（A）270页16元环：螺旋霉素，麦迪霉素，2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。（透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。是耐药金葡萄感染的首选药。4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。甙元稳定性（270页）代表药物红霉素Erthrom

6、ycin结构特征：272页抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素）杂质——红霉素B、红霉素C（271~272页），其毒性较大。作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。理化性质：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用），在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏）稳定性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页）。保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。（273~274页）临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。第六节      氯霉素类抗生素氯霉素1.结构（1）母体、取代基αβ羟基甲基1

7、2母体：乙酰胺D-苏式-（-）-N-α-（羟甲基）-β-羟基-对硝苯乙基-2，2-二氯乙酰胺**化学名：D-（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）（-）-（旋光方向：左旋）苏式-相同相似的基团位于异恻（赤式-位于同恻）2.结构特点二个手性碳、四个旋光异构体，仅1R，2R（-）具抗菌活性。酰胺、偕二氯（可水解）。3.理化性质（1）在中性弱酸性条件下（PH4.5~7.5）较稳定，特别对热较稳定（水煮5小时不致失效）。（2）在强碱（PH9以上）强酸（PH2以下）溶液中，分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解。（3