药物的共晶与盐_马坤.pdf

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1、学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2012，43(5):475－480475·综述·药物的共晶与盐121*马坤，高静，马磊12(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038;中国药科大学中药制剂教研室，南京210009)摘要药物的固体形态直接影响其安全性与有效性，共晶和盐作为两种不同的固体形态，可有效改善药物的理化性质，是目前制药工业领域的研究热点。本文归纳并总结了共晶和盐的研究现状，结合FDA最新发布的《药物共晶监管分类指南》，根据各自的物理结构差异，阐明了共晶和盐的不同定义，讨论

2、了两者在提高药物溶解度、稳定性和生物利用度等方面的作用和可能存在的问题，介绍了一些重要的鉴别共晶与盐的现代分析方法。关键词共晶;盐;质子转移;客分子中图分类号R913文献标识码A文章编号1000－5048(2012)05－0475－06Pharmaceuticalcocrystalsandsalts121*MAKun，GAOJing，MALei1CenterforDrugEvaluation，StateFoodandDrugAdministration，Beijing100038;2DepartmentofPharmaceuticsof

3、TraditionalChineseMedicines，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，ChinaAbstractNewsolidformswithmodifiedphysicochemicalandbiopharmaceuticalpropertiescanbeobtainedbyintroducingdifferentguestmoleculestoformcocrystalsorsalts.Thisapproachappearstobeanadvantageousal-ter

4、nativeforpharmaceuticalresearchanddevelopment.InspiredbythenewlyreleasedGuidanceforIndustry:Reg-ulatoryClassificationofPharmaceuticalCocrystals，wereviewedthedifferencesbetweencocrystalsandsaltsintheirdefinition，structure，characterization，regulatoryissuesandphysicochemica

5、lpropertiessuchassolubility，sta-bilityaswellasbioavailability.Inaddition，somenewlydevelopedtechniquesforcharacterizingcocrystalsorsaltsarealsointroduced.Keywordscocrystal;salt;protontransfer;guestmolecule对于口服固体制剂而言，药物的疗效很大程度上取决目前，药物共晶及其在修饰API理化性质方面的应用于活性药物成分(API)的固体形态。不同

6、的药物固体形态开始获得关注。药物共晶可以涵盖所有的API，包括酸、碱［3］具有不同的理化性质，如熔点、溶解度、溶出速率、稳定性、和非离子化合物。共晶在药物研发中具有很大的潜在吸湿性以及生物利用度等。溶解度是药物固有的理化性应用价值:它可以在不改变药物分子共价结构的同时修饰［4］质，水溶性较大的药物通常在胃肠液中有较好的溶出速API的理化性质。共晶能够使药物的固体形态更丰富，率。然而目前有40%以上的候选药物存在溶解性差的问尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分，共［1］，导致其生物利用度不高，从而限制了临床上的广泛［5］题晶

7、是改变药物固体形态的一种重要手段。因此，筛选最应用。成盐是增加难溶性弱酸、弱碱药物的溶解度最常用佳的药物固体形态在科学研究以及临床应用上具有重要的方法。美国专利商标署的一份简要研究表明，超过作用。24000项获批专利的声明中都含有“用于药用的盐”。事1定义与结构差异［2］实上，这一条款已成为专利文件的必备内容。但成盐仅适用于可解离的药物，故非离子型药物无法通过成盐来改近年来共晶技术已成为药物研发的新途径。在理论变药物的理化性质。上，对于特定的活性药物成分，潜在形成共晶的数量要远**收稿日期2012-07-01通讯作者Tel:010－68

8、585566－512E-mail:mal@cde.org.cn476学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第43卷远超过其成盐的数量。FDA针对药物共晶的研发趋势，