间充质干细胞在肾损伤修复中的应用

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1、万方数据·2616·主堡塞堕处型盘查!Q12生!!旦笙!!鲞筮!!塑g!i!』曼翌!!堡：坠!!!些笪垫!!：!!!：垫：型!：!!间充质干细胞在肾损伤修复中的应用白志明张杰肾脏被认为是体内高度终末分化的脏器之一，其可增殖潜能极低。但在临床上，通过急性肾损害的恢复使我们看到了肾脏再生的可能，而关键在于如何诱发损伤肾的再生潜能以及如何将这种潜能发挥到最好。干细胞(sc)和合适的微环境(如局部的细胞因子及细胞外基质的存在)对于肾损害的再生或修复是必要的⋯。间充质干细胞(MSC)为sc中最多见的1种。MSC存在于骨髓或其他

2、组织中，属于多能细胞，能在体内或体外分化成不同类型细胞。近年来，利用MSC的多能分化潜能治疗急、慢性肾损伤的动物实验及临床研究成为热点心J。现就MSC在肾损伤修复中的作用机制做一综述。一、MSC及其属性1．MSC的特征：MSC表达特异性细胞表面标志物，如CD44、CDl05等，但无CD34(造血干细胞标志物)、CD45(淋巴细胞抗体标志物)的表达p1。Cavaglieri等H1报道MSC的CD表达率分别为CD44(61．0±8．0)％、CD90(85．0±4．0)％、CD31(2．5-i．-0．5)％、CD34(4．

3、0±1．0)％、CD45阴性(19．0±4．0)％。国际细胞治疗协会最近公布的鉴定MSC的标准有3条"】：(1)具有贴塑料壁生长特性；(2)CD73、CD90、CDl05、CDl66表达阳性，同时CDllb、CDl4、CDl9、CD34、CD45、CD79a以及人类白细胞抗原DR基因(HLA．DR)表达阴性；(3)能在体外分化成成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。2．MSC的分泌功能：MSC有旁分泌功能，能分泌生长因子、细胞因子等。如DOI：10．3760／cma．j．issn．100l-9030．2012．12．105

4、基金项目：国家自然科学基金资助项目(81170710)；教育部高校博士点基金资助项目(20090141110050)；海南省自然科学基金资助项目(811151)作者单位：570208海口，中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科(白志明)；武汉大学人民医院泌尿外科(张杰)通信作者：张杰，Email：zhangjie888@sina．00m’果MSC不能通过分化或融合来直接再生肾单位，则可能通过其旁／自分泌功能在损伤肾的恢复中起作用旧J。如MSC可能通过释放血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)．2来

5、改善局部的血流并保护细胞№J，通过分泌肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)．1来修复肾急性损害，或通过分泌转化生长因子(TGF)．B1及骨多形蛋白一7来保护肾小管受损及肾纤维化o“。3．MSC的定位分化能力：MSC对于有损伤或炎症的组织有特殊的定位分化能力。在急／慢性肾损伤模型中，经静脉注入的MSC可在。肾小球、周围毛细血管、肾小管及肾间质细胞中被发现坤J。其分子机制尚不明确。可能是组织损伤后释放许多趋化因子，而MSC又表达这些趋化因子的受体。最近发现间质诱导因子．1、血小板衍化生长因子和CD44参与

6、调节MSC的肾脏聚集，因为在肾脏损害后MSC表达以上三者的受体均上调了一J。Bi等¨训则认为组织特异性对于MSC的治疗效果来说并不是绝对必要的，由MSC分化的主要因子的系统浓度足够诱导出保护作用。4．MSC的获取及安全性：传统的MSC来源于骨髓，收集骨髓是一项侵人性的有创操作。理想化的MSC来源应该是无创的，而且能有足够数量的MSC用于体外扩增。对于临床大范围的MSC使用来说，胎盘、羊水、脂肪组织是可替代骨髓作为MSC来源的。对于MSC治疗的潜在风险来源于MSC对免疫反应的抑制以及增加肿瘤生长及转移的风险。MSC体外

7、增殖的远期风险在于经过较长培养期后细胞表型可能会不正常，在用于体内后有分化为肿瘤细胞的风险。Tolar等⋯1报道鼠模型中发现有培养的MSC来源的肉瘤生长。对于MSC的安全性及长期的效果需要进一步研究。二、MSC对肾损害的修复作用1．急性肾功能衰竭：对于各种原因引起的急性肾功能衰竭动物模型，通过注射外源性骨髓细胞能够促进各种异常功能参数的恢复¨21。Kirpatovskii等¨3】·综述·通过1侧肾切除，对侧肾蒂血管夹闭90rain来建立鼠急性。肾衰竭模型。将未经分馏培养的人胚胎来源肾细胞或骨髓来源MSC注射于鼠急性肾

8、衰竭模型的肾实质内，在观察2．5个月后，注射骨髓来源MSC组鼠肾实质内观察到了肾功能的改善并阻止了因尿毒症引起的死亡；而接受人胚胎来源肾细胞注射组急性肾衰竭的进程没有改善。在顺铂诱导的鼠急性肾衰模型中，外源性骨髓MSC能分化成肾内皮细胞，降低邻近肾小管上皮细胞的损害；MSC通过增加IGF．1的活性在体外、体内对肾小管均起到修复作用，改善肾功能障