间充质干细胞在急性辐射损伤治疗中的应用前景

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1、间充质干细胞在急性辐射损伤治疗中的应用前景【摘要】间充质干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞。鉴于其独特的生物学特性，诸如分泌多种造血生长因子、重建造血微环境、低免疫原性、易于外源基因转染和表达等，可以部分弥补传统治疗手段的不足。本文对MSC的生物学特性以及其在放射病模型中的应用研究作一综述。【关键词】间充质干细胞MesenchymalStemCellsAppliedinTherapyforAcuteRadiationInjury——Reviealstemcellsareakindofnonhematopoieticadultstemcellsultilineagediffe

2、rentiationpotential,atopoieticgroatopoieticmicroenvironment,lomunogenicity,andcanbetransfectedandexpressedbyexogenousgene.ThisarticlesummarizesthebiologicalcharacteristicsofMSCsandthEirmodelsofapplicationtoacuteradiationdiseaseinanimals.Keyalstemcell;acuteradiationinjury;radiationaccident在现代生活中，核能与

3、核技术被广泛应用于核能发电、地质勘探、工业探伤、医疗照射、辐照灭菌等领域，然而由于违规操作、管理不善等原因，核/辐射事故时有发生。据国际原子能机构（IAEA）统计，自1940-2002年2月全球共有423起重大辐射事故，涉及133840人，135人因此致死［1］。此外，核恐怖袭击或核战争条件下均可产生大量急性放射病（acuteradiationsickness,ARS）人群。造血干细胞移植和造血生长因子应用是治疗重症放射病的主要措施，然而传统治疗手段的局限性迫使人们寻找新的行之有效的方法。近年来，间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSC）以其独特的生物学特性受到学者们青

4、睐，它具有分泌造血生长因子、重建造血微环境、低免疫原性、易于外源基因转染和表达等优点，将其应用于急性辐射损伤的临床治疗具有十分广阔的前景。急性放射病治疗研究现状近年来，重组人造血生长因子如粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、血小板生成素(TPO)、白介素11(IL11)等成功地应用于骨髓造血功能抑制治疗，为中度和重度ARS的救治开辟了新途径。然而，绝大多数重症ARS患者在度过急性期后，仍会出现出血、感染乃至多脏器功能衰竭(MOF)等严重并发症，最终导致死亡。究其原因，一方面是由于目前应用的造血生长因子绝大多数仅能促进定向干/祖细胞的增殖和分化，而对

5、多能干细胞作用甚微，虽能导致外周血细胞的短期升高，但缺乏较长期的作用；虽能使患者度过"骨髓无功能期"，但不能实现造血功能的长期重建。另一方面，如果仅增加患者的白细胞，未达到受损免疫系统的恢复和免疫功能的重建，患者仍会因免疫功能低下或异常所致的各种的感染而死亡［2］。此外，由于造血生长因子是通过刺激造血干/祖细胞起作用的，如果受照者体内残存的造血干/祖细胞不足1%，即使应用大剂量的造血生长因子也不会起治疗作用，所以造血生长因子治疗作用仅局限在一定照射剂量范围内。当ARS患者受照射剂量达到造血损伤难以或不能自身恢复时，就需要进行骨髓等造血干细胞移植。然而，由于骨髓配型较困难、移植后严重的GVHD

6、以及放射性间质性肺炎等并发症［3］，骨髓移植的临床治疗效果不容乐观。据最新统计，29例接受骨髓/外周血造血干细胞移植的事故性过量照射病例没有1例长期植入，且24％患者产生移植物抗宿主病(GVHD)。所以造血干细胞移植治疗剂量窗口狭窄，仅可治疗只有致死性骨髓损伤而没有其他器官的致死性损伤的病例，即极重度偏轻的骨髓型急性放射病。另外，ARS是一种全身性疾病，机体受到大剂量射线照射后，几乎所有的组织、器官、系统均可发生损伤，而我们目前的治疗手段多集中在造血重建上，所以临床上所有重症ARS患者经造血干细胞移植后，尽管造血功能得到重建，最终仍死于MOF［4］。如国内4例接受骨髓或外周血干细胞移植的事故

7、性照射(>10Gy)病人，3例移植成功，但在照射后25-90天全部死于MOF。MSC的多向分化潜能MSC经体外诱导可以分化为中胚层的骨髓基质细胞，甚至跨胚层，分化为外胚层的神经元样细胞及内胚层的肝细胞等。体外扩增的MSC植入体内后可长期存活，仍保持其多向分化潜能，并且在损伤环境下还可以被诱导扩增，参加组织修复或者再生反应。Jiang等［5］将MSC植入免疫缺陷NODSCID小鼠体内，通过免疫荧光法检测