人脐带间充质干细胞在肝病治疗中的研究与应用

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1、万方数据·702·生坐篮鎏痘苤查；!!!生!!旦筮!!鲞箜!!塑￡!迫』!垦!!生坠i!丝!!!里睦!!!!!!y!!：塑：奠!：!!人脐带间充质干细胞在肝病治疗中的研究与应用赵思达王介非间充质干细胞(mesenchymalstemcell，MSC)是来源于发育早期中胚层的具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，有独特的免疫调节作用，能够分化为肝细胞样细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌原细胞以及神经外胚泡等。实验证明，MSC分化的肝细胞样细胞具有正常肝细胞功能。所以，MSC移植治疗肝病已成为国内外干细胞研究的热点。MSC可以从很

2、多组织中获取，如骨髓、脂肪、肝脏组织、肌肉、羊水、胎盘、脐带、脐带血、牙髓等。目前最常用的来源是骨髓组织，但因取材困难，供者难以接受，来源受到限制；而且随着年龄的增长，骨髓源MSC数量及增殖分化潜力显著下降，且有病毒感染的潜在危险。MSC也可以从脐带中分离，即脐带间充质干细胞(humanumbilicalcordmesenchyma[stemcellhUCMSC)[1]。由于脐带来源广泛，便于取材，对供者无不利影响，且hUCMSC比其他组织来源的MSC增殖、分化能力更强，适合体外大规模培养，因此hUCMSC有望成为骨髓MSC的理想替代来源。一、hUCM

3、SC治疗肝病进展1．急性肝功能衰竭：急性肝功能衰竭的特点是短时间内大量肝细胞坏死和肝功能急剧恶化。既往认为，干细胞移植可提供大量的干细胞分化为肝细胞样细胞，从而替代正常肝脏所需的合成和代谢功能。然而实验显示，MSC移植到实验小鼠后第4周，其增殖数量仅占受体肝细胞的1％～3％，提示在短时间内治疗急性肝功能衰竭，MSC分化为肝细胞不可能是主要作用E23。越来越多的实验证明，干细胞旁分泌机制改变组织微环境比干细胞向肝细胞的转化更重要L3]。hUCMSC可以分泌多种细胞因子，能够抑制免疫细胞增殖及向肝脏迁移，调节肝功能衰竭大鼠肝脏功能及全身免疫炎性反应，抑制肝

4、细胞凋亡，促进肝细胞增殖，提高大鼠生存率。2．终末期肝病：肝硬化患者的肝细胞外基质过度沉积，纤维组织增生和肝细胞结节状再生，继而导致肝内管道系统结构改建，阻碍了肝细胞和血浆的交换，使细胞治疗很困难。因此，理想的hUCMSC移植治疗能重建肝内管DOI：10．3760／cma．j．issn．1000—6680．2012．11．0l5作者单位：201508上海，复旦大学附属公共卫生临床中心重症肝炎ICU通信作者：王介非，Email：wj￡_sm@126．com·综述·道系统、抑制肝脏纤维化。动物实验证实，移植hUCMSC能减轻肝纤维化、改善肝功能以及不同程度

5、转化为肝细胞拍’5]。治疗终末期肝病的临床试验显示，hUCMSC能改善患者的肝功能、减少腹水量、改善临床症状，从而提高患者生活质量，并且安全有效[6～。。二、hUCMSC治疗肝病的机制1．抑制免疫、减轻炎性反应：hUCMSC对T淋巴细胞有免疫抑制作用，首先hUCMSC低表达人类白细胞抗原(HI。A)一ABC[主要组织相容性复合体(MHC)一I]，不表达HLA—DR(MHC—II)、CD80、CD86、B7一DC等协同刺激分子Is-9]，而这些分子是效应性T淋巴细胞激活所必需的。共刺激分子的缺失，使得T淋巴细胞活化的第二信号丧失，因而hUCMSC既不能激

6、活T淋巴细胞，也不会被CD8+T淋巴细胞杀伤。其次，hUCMSC组成性表达T淋巴细胞激活的负性调节因子B7一H1，并且在IFN一7存在时表达增加，同时诱导性表达吲哚胺2，3加氧酶(IDO)，Tipnis等[83的试验显示。加入B7一H1抗体或IDO抑制剂1一甲基色氨酸(1methytrytophan1-MT)都可以诱导T淋巴细胞增殖，从而削弱其对T淋巴细胞的免疫抑制活性。另外，hUcMsC还通过可诱导调节性T淋巴细胞(Treg)增殖，阻止组织外周血单个核细胞向树突状细胞(DC)的分化、成熟，并抑制“第三方”DC介导的协同刺激作用等途径，发挥免疫抑制作用

7、[8]。Zhou等凹3试验显示，hUCMSC或其培养的上清液都可以抑制植物凝集素刺激的人外周血淋巴细胞和小鼠脾细胞的增殖，hUCMSC还可以抑制外周血淋巴细胞分泌转化生长因子一8(TGF-p)和IFN一7，因此，hUcMSc的免疫调节作用可能是直接细胞接触和可溶性细胞因子的共同作用。MSC分泌的可溶性分子包括肝细胞生长因子(HGF)、IL一10、TGF-13等。除T淋巴缅胞外，MSC还可以影响多种免疫细胞，例如影响DC的移位、成熟、抗原递呈能力，抑制NK细胞增殖、细胞毒活性及细胞因子分泌功能，抑制B淋巴细胞增殖及终末期分化等[1“II]。因此MSC可以

8、通过直接或者间接方式，通过影响起始免疫反应和随后的抗原递呈过程，发挥免疫抑制功能。Parekk