PEG修饰水飞蓟素脂质体的制备及体外释放研究

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1、竺堂型型鲎!篓匕如万方数据PEG修饰水飞蓟素脂质体的制备及体外释放研究幸张勇，李娟”，肖波，龚兴艳，林泽彬中国药科大学药剂学教研室．南京210009摘要目的：合成一种PEG硬脂酸单酯，应用Box-Behnken设计优化PEG修饰水飞蓟素脂质体的处方和工艺。方法：采用IR、1H—NMR法表征PEG硬脂酸单酯的结构。采用改进的薄膜分散法制备修饰脂质体，血浆透析法比较脂质体与修饰脂质体的体外释放曲线。结果：水飞蓟素修饰脂质体最佳处方合大豆磷脂：胆固醇：PEG硬脂酸单酯：水飞蓟素为20：4．8：0．9：1(w／w)，修饰脂质体的平均粒径为100．9nm，包封率为9

2、1．2％，体外释放动力学符合Weibull方程。结论：PEG修饰水飞蓟素脂质体体外释放缓慢。注射给药体内能达到长循环作用。关键词水飞蓟素；PEG修饰脂质体；Box-Behnken设计；体外释放中图分类号TQ460．6；969文献标志码A文章编号1673—7806(2010)03-23蛐5水飞蓟素(Silymarin，SM)是天然黄酮木脂素类化合物。为菊科植物水飞蓟(Silybum嘲Ull'gGaertn)果实经提取得混合物，主要有效活性成分为水飞蓟宾(Silybin，SB)、异水飞蓟宾(Isosilybin,ISB)、水飞蓟宁(Silydianin，SD)

3、、水飞蓟亭(Silychristin，SC)等。药理毒理研究表明，SM具有明显的稳定肝细胞膜、有效保护肝脏作用，可治疗由多种有毒物导致肝损害作用111。SM具有较强抗肿瘤的活性田。SM为难溶性药物。由于药物在胃中降解．而肠中难以吸收．故市售普通片剂(或胶囊)口服吸收差，生物利用度低13J。文献报道141有学者将水飞蓟宾研制为葡甲胺盐注射剂．但因该注射剂pH值偏高，局部注射产生较大刺激性．体内半衰期短，限制了其在临床应用和推广。PEG衍生物可有效增加药物的水溶性。增加脂质体膜的稳定性，延长药物在体内的循环时间。本文合成聚乙二醇硬脂酸单酯(PEG—MS)，研制

4、聚乙二醇修饰水飞蓟素脂质体(SM—PL)注射剂，通过PEG—MS修饰脂质体微粒。使其表面形成电子云结构，亲水性PEG可减少脂质体与血浆成分的吸附作用，避免体内易被网状内皮系统识别吞噬作用151，硬脂酸为人体内源性物质。具有生物降解和生物相容性，本研究通过Box一基金项目国家科技重大专项“新制剂与新释药系统技术平台”(2009ZX09310—004)吖乍者简介张勇．男，硕士生，E—mail：zycpu@163．toni}}通讯作者李娟，女．副教授，Tel：025—83271287，Email：lijuancpu@163．con收稿日期2010-03-11修回

5、日期2010-04-27Behnken设计筛选PEG修饰水飞蓟素脂质体的处方，期望新制剂静脉注射给药后体内滞留时间大大延长。达到药物向肝实质细胞靶向的目的。1仪器与试药8453扫描型可见一紫外分光光度计(美国Agilent公司)；岛津LC一10AT高效液相色谱仪(日本岛津)；Zetasizer3000HAS激光粒径测定仪(英国Malvem公司)；11P一2A智能透皮试验仪(南京红蓝电子科技中心)：SephadexG一50凝胶柱(2cmx25cm，台州市路桥四甲生化塑料厂)：透析袋(中国医药集团上海化学试剂公司，截留分子量8000～lOOOO)。SM(盘锦格

6、林恩生物资源开发有限公司，SB含量80％，批号：20080714)、SB对照品(中国药品生物检验所提供，含量：99．5％)；大豆磷脂(SPC，注射级，上海太伟磷脂有限公司，PC含量>90％)；胆固醇(Chol，惠兴生化试剂有限公司)；聚乙二醇(PEG，Mn为2000，Aldrich公司)；甲醇(色谱纯)；其他试剂均为分析纯。2方法与结果2．1PEG2000一MS的合成[sJ称取经脱水处理的PEG2000与硼酸(按物质的量之比3：1)适量，置三颈瓶中，于120％回流2h，抽真空磁力搅拌进行硼酸酯化反应。冷却至室温。加入硬脂酸(SA)适量和1．0％对甲苯磺酸，

7、加热回流8h。加入蒸馏水10mL，无水醋酸钠适量，控制反应温度100％水解1h，即得PEG2000一MS粗品。239万方数据匕耋叠叠!堕燮垄!麴盍堕堕堡塑塑鱼垄堡盐壁塾壁壅将PEG2000一MS粗品用乙酸乙酯溶解萃取和饱和NaCI液洗涤．置分液漏斗中振摇提取3次，除去未反应的PEG2000．薄层分析杂质。收集油层溶于正丁醇适量。静置4h抽滤，加冰乙醚沉淀，30℃真空干燥至恒重。收率76％-82％。2．2PEG2000—MS的结构表征和图谱分析2．2．1红外分析取PEG2000、硬脂酸和PEG2000一MS适量。加入溴化钾压片进行红外光谱分析。结果见图1，其

8、中图l(a)中3411．24cm。1代表O—H的伸缩振动．1701