靶向制剂--吕慧侠（中国药科大药剂学教研室）

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1、靶向制剂中国药科大学药剂学教研室lvhuxia@163.comBy吕慧侠1靶向制剂的发展1906年,EhrlichP首次提出靶向制剂的概念。70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。1993年FlorenceAT创办了“JournalofDrugTargeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的重视。2第一节概述靶向制剂又称靶向给药系统(targ

2、etingdrugsystem，TDS)，是载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。3一、靶向制剂的分类与作用特点靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。4(一)靶向制剂的分类1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、

3、皮肤给药系统及眼用给药系统等；3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。54、按靶向部位和作用方式分类药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。65、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。(1)被动靶向制剂(passivetagetingpreparation)载药微粒被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过程运送到肝、脾等组织。被动靶向的机理：网状内皮系统(RES)具有丰富的

4、吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0．1～3um)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7-30um)被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。7被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。8(2)主动靶向制剂(activetargetingpreparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。

5、如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于3μm。9主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。修饰的药物载体：修饰脂质体[免疫脂质体、长循环脂质体(long-circulatingliposome)、糖基修饰脂质体]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。10前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。11(3)物理化学靶向制剂(phys

6、icalandchemicaltargetingpreparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。12(二)靶向制剂的作用特点靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。13(三

7、)靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s－靶向制剂和药物溶液。re>1，有靶向性；re≤1，无靶向性。14(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。15(3)峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。16二、靶向制剂

8、的研究动态