缓控释与靶向制剂浙江大学药剂学课件

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1、第十七章缓释、控释制剂一、概述定义缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。迟释制剂：包括胃滞留、小肠迟释和结肠迟释的制剂。TypesofDosageForms特点对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此，

2、可用最小剂量达到最大的药效。类型骨架型：亲水凝胶、小丸、微球等膜控型：微孔膜包衣片（小丸）、微囊、包衣微球、肠溶胶囊等渗透泵型：渗透泵片（胶囊）等脉冲式或自调式植入型常用辅料（除赋形剂、附加剂外）阻滞剂：疏水性强的脂肪类或蜡类（溶蚀性骨架、缓释包衣），肠溶材料（包衣阻滞）骨架材料：疏水性骨架（脂肪、蜡类）、亲水凝胶骨架（MC、CMC-Na、HPMC、PVP等）、不溶性骨架（EC、丙烯酸树脂等）包衣材料：增稠剂：二、缓释、控释的原理和方法二、实现缓释的方法1.控制溶出速度可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药

3、物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。溶出过程服从Noyes-whitney方程，即式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢溶解材料的骨架产品。1.成盐弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.2~0.5g；但红霉素乳糖酸盐（水溶性）8~1

4、2h给药一次，每次0.1~0.2g2）青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）；N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。2.成酯药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效。1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持60~90天有效。3.成酰胺或其它化学修饰头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三

5、嗪）2.控制粒子大小（胰岛素等）3.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等）4.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等）2.控制扩散速度扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoirdevices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrixdevices）。（1）通过包衣膜扩散（贮库型）药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散

6、系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。Schematicrepresentationofareservoirdiffusiondevice（2）通过骨架扩散（骨架型）骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素

7、，C为药物在骨架中的含量。此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。MatrixDiffusionalSystem3.利用溶蚀作用(Erosion)溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，

8、C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。包衣制成微囊制成不溶性骨架片剂增加粘度以降低扩散速率制成乳剂植入剂3、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理渗透泵制剂5、离子交换作用4.利用渗透压原理(Osmosis)利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为