化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论余立

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1、化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论余立yuliyy8716@vip.sina.com010-83226198(O)特性研究-理化、稳定性对照品研究-标化、校正因子方法研究-建立、验证原料药研究的特点杂质研究-工艺、残留溶剂1432建立标准时要考虑的问题Growth200820072006200520042003200220012000常见研究方法误区以及供参考的经验和体会新版药典动态对化学原料药质量研究的影响原始记录与资料表达常见问题及改进建议主要讨论内容吸收系数新药：尽可能研究详细、全面、规范仿制药：重点考察与文献值的一致性《中国药品检验标准操作规范》注意测定方法的准确性与

2、规范性!物理常数研究理化常数研究吸收系数实验样品的纯度-精制品、干燥品实验的条件-温湿度记录！（环境、仪器）温度校正仪器台间差/编号物理常数研究理化常数研究碘值、皂化值、酸值引湿性比旋度熔点相对密度溶解度吸收系数黏度凝点理化特性与常数研究新药：考察物质的溶解性能为药物制剂的剂型选择为提取、精制工艺的溶剂选择为检验时供试品溶液的制备溶剂选择提供参考信息仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）溶解度试验的目的问题一：溶剂选择种类不当或不足毒性（三氯甲烷）；后续试验缺参考问题二：提供数据不足，定位理由不充分两端（极易溶解、不溶）才可一点确定不给折算值问题三：

3、试验样品质量精品-与文献核对3批-确定自己质量标准溶解度试验常见的问题按溶解度大小依次排列极易溶解不溶或几乎不溶在同一溶解档中按溶剂极性大小排列水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）溶解度的表述酸和碱（注明浓度）中的溶解度放最后吸收系数物理意义为当溶液浓度为1%（g/ml）,液层厚度为1cm时的吸光度数值。研究意义及应用趋势的改变作为物理常数：新药考察与仿制药核对溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入标准不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入标准拓展鉴别用途吸收系数研究的关注点溶剂选择考虑制剂测定用溶剂一般大于100才用于制剂测

4、定，放入标准测定溶液浓度既要吸光值在0.3～07之间，也要兼顾制剂测定溶液浓度限度范围一般为±3%熔点测定药典收载三种方法第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、石蜡等）第三法：测定凡士林或其他类似物质原始记录问题-方法不对、信息不全干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔；现象；次数（3次）标准中的熔点品种在标准中收载熔点需注意：第一：由于采用传温液，故收载的熔点宜在200℃以下。熔点在200℃以上的视需要而订。第二：应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明确判断的品种也可不订。对于熔融时同时分解或另有要求的品种

5、，均应在标准中标明。第三：限度范围一般为2～4℃，包括初熔和全熔温度个别可放宽至6℃；另加“熔距”限制的除外药典附录变化提示－引湿性试验指导原则重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：2010年版2005年版（1）供试品符合药品质量标准全检之后（2）称量瓶试验前一天置25±1℃80±2%环境中预引湿（3）瓶盖同条件放置（1）供试品干燥失重或水分符合限度要求（2）称量瓶没要求预引湿（3）瓶盖没提及引湿性试验原始记录-容易出现的错误实验日期（全检合格之后）实验时间（24小时）实验温度、湿度称量瓶提前放置记录吸湿平衡曲线与临界相对湿度在相对干燥或较低相

6、对湿度环境中，一些药物或辅料不吸湿或很少吸湿。随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。吸湿量急剧上升时的相对湿度(RH)即为该药物的临界相对湿度。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，相反则容易吸湿。药物生产或贮存在该药物的临界相对湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度无机盐温度（℃）相对湿度（RH%）磷酸氢二钠Na2HPO4·12H2O2098硫酸锌ZnSO4·7H2O2090硫酸氢钾KHSO42086硫酸铵(NH4)2SO42081氯化铵NH4Cl20～2579醋酸钠NaC2H2O

7、2·3H2O2076溴化钠NaBr·2H2O2058重铬酸钠Na2Cr2O7·2H2O2052氯化钙CaCl2·6H2O24.531醋酸钾KC2H3O22020氯化锂LiCl·H2O2015Page18干燥失重重金属溶液的澄清度硫酸盐酸碱度氯化物水分铵盐结晶性一般检查项研究2010年版药典变化提示pH测定法：氢氧化钙标准缓冲液是要用25℃时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对温度才能取用上清液！纯化水：取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml极弱电解质品种的pH