药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论+--余立大连

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1、药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论余立yuliyy8716@vip.sina.com建立标准时要考虑的问题Growth200820072006200520042003200220012000常见研究误区以及供参考的经验和体会新版药典动态对药品制剂质量研究的影响研发原始记录中常见问题及改进建议主要讨论内容辅料、其他成分干扰杂质研究更偏重降解产物剂量均匀性药品制剂研究的特点制剂学质量特点1432药用辅料的增修订情况及要求1、新增附录－附录Ⅱ药用辅料对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求2、正文收载的药用辅料共收载132个品种（新增62个、修订52个）05版收

2、载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除安全排在首位（毒性杂质、微生物重金属污染）3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料附加标准，与药用成分的质量协调性辅料对测定的干扰1、鉴别（IR,UV,化学反应）2、有关物质3、溶出度4、含量测定药典附录变化提示－钠盐的鉴别反应重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：2010年版2005年版钠盐（1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。（2）取供试品约100mg，置10ml试管中，加水2ml溶解，加15%碳酸钾溶液2ml，加热至沸，应不得有沉淀生成；加焦锑酸钾试液4ml，加热至沸；置冰水中冷却

3、，必要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的沉淀生成。（替换使用醋酸氧铀锌试液的方法）（1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。（2）取供试品的中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色沉淀。药典附录变化提示－锌盐的鉴别反应重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：2010年版2005年版锌盐（1）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。（2）取供试品溶液，制成中性或碱性溶液，加硫化钠试液，即产生白色沉淀。（替换使用硫氰酸汞铵试液的检查方法）（1）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离

4、，沉淀在稀盐酸中不溶解。（2）取供试品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸铜溶液1滴及硫氰酸汞铵试液数滴，即生成紫色沉淀。重新做考察:取样量,辅料干扰,延伸-环境友好辅料影响的排除-有关物质检查前沿色谱峰，易排除少峰，可定位，能排除多峰，难定位，不能排除辅料对测定的干扰辅料对测定的干扰1、避免使用（辅料或方法）2、不排除可以（默认或校正）3、排除辅料干扰方法要明确、易重现、具可操作性、配混合液4、保证特定杂质（最具代表性降解产物）检出效果-不得已的最后一招辅料对测定的干扰溶出度不排除可以默认（≤2.0）修正（溶出测定值、限度）自身对照法制剂通则变化几个重点提示修订的12种制剂通则（共20种）片

5、剂注射剂眼用制剂酊剂胶囊剂丸剂颗粒剂糖浆剂气雾剂粉雾剂喷雾剂凝胶剂鼻用制剂搽剂涂剂涂抹剂片剂制剂通则变化几个重点提示1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂含片的溶化性照崩解时限检查法（附录ⅩA）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。2005年版：含片照崩解时限检查法（附录ⅩA）检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。质量标准正文中：其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。片剂制剂通则变化几个重点提示2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。20

6、05年版：取供试品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。口服固体制剂溶出度使用范围：崩解速度不能代表溶出速率溶出条件选择常见错误：为溶出而溶出，吸收部位不匹配，分辨力不强测定方法选择的误区：向含量测定靠拢。精密、准确是相对的新版药典有关溶出度的变化小杯法正在被淘汰！体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整沉降篮使用与否要求标准写明！检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定“可”“应”“照”溶出仪器装置的选择首选篮法和桨法，小杯法是最后的方法，沉降篮使用与否由研发者决定不推荐使用非法定或非标准溶出（释放度）装置如果剂型特殊，必须采用专门的溶出装置，应提供详细

7、的认证，充分评价其必要性和质量可控性，质量可控性包括其他质控实验室的可操作性，研究人员在选择溶出试验方法时应考虑这个因素。总之，应有非常充足的理由！溶出介质的选择通常，应使用水相的溶出介质。不需严格模拟体内胃肠道环境（如胃液或肠液的组成），但应基于药物的理化性质，在口服后制剂可能经历的体内环境的范围内，尽可能合理地选择试验条件。篮法和桨法的溶出介质体积应在500～1000ml，现质量标准中常用900ml。但1