药典动态对药品研发影响及原始记录常见问题讨论余立

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1、化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论余立yuliyy8716@vip.sina.com特性研究-理化、稳定性对照品研究-标化、校正因子方法研究-建立、验证原料药研究的特点杂质研究-工艺、残留溶剂1432建立标准时要考虑的问题Growth200820072006200520042003200220012000常见研究误区以及供参考的经验和体会新版药典动态对化学原料药质量研究的影响研发原始记录中常见问题及改进建议主要讨论内容Clicktoedittitlestyle杂质控制微粒控制安全性控制注射

2、剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。标准增项杂质谱的比较供注射用原料质控变化重点提示杂质控制力度大幅度提高未修订品种盐酸阿糖胞苷项目2005年版2010年版含量限度97.0％～103.0％98.0%～102.0%鉴别3项3+1项（+HPLC）检查干燥失重干燥失重----溶液的澄清度与颜色----含氯量----有关物质梯度、校正、3个特定杂质----残留溶剂----炽灼残渣和重金属含量测定UV吸收系数法HPLC外标法*性状项下还有熔点和比旋度项，第一次飞跃第

3、二次飞跃有关物质的研究－杂质质控理念的变迁杂质谱的定义ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。www.themegallery.comCompanyLogo名词解释已鉴定杂质IdentifiedImpurity特定杂质SpecifiedImpurity潜在杂质PotentialImpurity杂

4、质谱ImpurityProfile已确证了结构特征的杂质在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定按照理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质，实际产品中不一定存在存在于药品中的杂质组成或模式Clicktoedittitlestyle选择最优多种互补结构确证比较杂质的数与量，一致或基本一致，物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果杂质谱比较杂质谱的比较新方法分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）原方法中国抗生素杂志，2009，34：734在对各国药典方法比较的基础上确

5、定分析方法项目原研厂标准拟定标准EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg效价不得少于150I.U.（非口服制剂），每1mg效价不得少于120I.U.（口服制剂按干燥品计算，每1mg中效价不得少于180USP肝素单位每1mg的效价不得少于110单位。性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色到灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水

6、中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35°(40mg/ml,水)应不小于+50°(40mg/ml,水)鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D.钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.5～8.0（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）6.0～8.0杂质谱的比较－多种互补不同色谱系统（流动相、

7、色谱柱、波长）不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法-分离或检测杂质谱的比较－多种互补柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MGⅡC18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGⅡC18长柱中疏水

8、性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。杂质谱分析的基本途经新杂质的研究－药物杂质的可能来源1.原料：红霉素A、红霉素B、红霉素C、红霉素D、红霉素E、红霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟（Z）、6