新药临床研究的例数估算问题

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1、新药临床研究的例数估算问题新药临床研究的例数佔算问题medstar国家约品监督管理局最近对新药临床研究所需病例数做了规定。按统计学中样本例数的估算方法，并不能适应新药临床研究的需要，因为临床研究的H的不仅要分析新药疗效，而H要了解新药的不良反应，所以必须有一定的基本例数，才能满足科研屮巫复原则的要求。1新药临床研究的基本例数要求国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表1。表1新药临床研究所需的病例数临床研究临床试验分期I期II期山期IV期等效性试验临床试验生物利用度/$6018〜24化学药盲法（对）/2100开放（例）20〜3

2、0/$300（试验组）>2000//中药（试验组（例）20〜30>100M300M2000//同时规定：①新药临床研究应完成符介统计学要求的临床病例数；②应在临床药理基地中选择负责和承担单位，并经核准，如需增加承担单位或在皋地以外的医疗机构进行临床研究，须另行巾请并经批准；③临床研究可进行多中心临床试验,每个中心的病例数不得少于20例；④第-•类新药（化学药）中的避孕药，I【期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验,III期临床试验完成不少于1000对12个月经周期的开放试验,IV期临床试验应充分考虑该类药品的可变因

3、素，完成足够样木量的研究工作。我国现将临床试验分为4期，U卩将原來的II期分为II、III期。II期采用随机有法对照临床试验，着重于新药有效性的判断，并对安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。III期临床试验采用扩人的多中心临床试验，在进一步评价有效性的同时，着重于安全性的评价，因此对临床研究所需的病例数也做了相应的规定。首先，新药临床研究不得少于以上规定的最低例数。从有效性方面看，若新药的有效率远大于对照药，统计学上进行例数估算，不需按新猬临床研究规定的最低例数即可得到P<0.05的结论，但进行例数估算时，代入公式计算的新药有效率是

4、一估计值；另外，计算出的病例数只冇理论意义，再加上病情、病种、病程、医院等诸多因素的影响，若按理论估算的病例数进行临床研究，未必得出预期的有效率和P<0.05的结论。从不良反应方而看，III期临床试验中若新药的主要不良反应发生率为1%,则理论上100例患者中有1例发生，实际试验屮有可能观察不到，如按规定的最低例数做300例，则临床试验中有80%的把握度能观察到此不良反应。同样，II期临床做100例，则有80%的把握度能观察到发生率约为3%的常见的不良反应；IV期临床做2000例，则有80%的把握度能观察到发生率约为0.1%的少见的不

5、良反应。其次，新药临床研究还应符合统计学耍求。若试验误差较大或两组冇效率很接近时，按表小的最低数进行试验，则可能达不到显著水平，所以临床页师应掌握病例数的估算方法，即根据统计学方法进行理论估算，再结合临床确左合适的研究例数。临床研究进行例数估算时，常取a=0.05,P=0.20oa是显著性水平，也是假阳性率，a=0.05表示将來自同一总体的两样木误认为來自不同总体的概率为5%。（1-B）称为检验效能把握度，B=0.20表示当两总体确有差别，按a水准有80%的把握能发现它们有差别。下文进行例数估算所使用Z表格，均是按□=0.05,3=

6、0.20所估算，新药临床研究所需最低例数的规泄，也是以这些表格和计算为依据的。需要说明的是，表1盲法试验中病例数指的是“对”，如II期临床试验，盲法“M100”是指M100对，即200例。此处指平行设计或是分层设计，其冃的是加强可比性，更好地均衡。它与统计学上的配对设计（自身左右配对，自身前后配对或挛生配对）不同。后者一般在局部外用药、慢性疾病用药或抗癌药的研究及某些特殊情况如牛物等效性检验中使用。由于试验性质不同，统计方法、例数估算方法也不同。2有效率显著性检验的例数估算这是临床研究中最常用的设计类型。对于平行设让或分层设计，在初

7、步了解甲药有效率P1及乙劳有效率P2后,按下式佔算出每组应取多少例，即可有80%把握度，得到P<0.05的有显箸性意义的统计结果。其基本公式是：IU1■•IIII式中P=(Pl+P2)/2,Q=l-P,Ua=1.96,UP=0.842,故(Ua+UB)2=7.85,上式可简化为:统计书籍中用更精密的计算求出数据，列成表格，使用时应先算出冇效率之差（D二P2-P1）及较小的发生率（设P2>P1,如Pl<50%则L二P1,如Pl>50%则L二100-P2）,见表2。表2平行设计的例数估算表较小率(%)L=P1或L=100-P251015

8、20253035404550两率之差(%)D=P2-P154206809101090125013801470153015601560101301952502903303603803903903901569961201351501601