临床新药研究的若干统计问题孙瑞元

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1、临床新药研究的若干统计问题孙瑞元临床研究的设计（一）专业原则（统计前提）一、医学论理学起步一发展一重视，SOP二、研究基础研究者手册、文献资料、毒性、疗效、ADR三、目的明确方案合理，疗效提咼，提咼，ADR减少四、一致性检验统一检验，量表评分、同一SOP五、专业标准诊断标准、纳入标准（是）、排除标准（否）、推岀标准、剔除标准、终止标准、疗效标准。六、三种对象集：1、意愿用药集：包括用药后感到无效及难受而中途退出者。2、符合方案集：是完成全部临床研究过程的病人。3、安全分析集：凡用过一次药都在内，出现ADR均应统计。PP分析、ITT

2、分析及SS分析一、格病例分析（PP）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析，分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计、分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计。二、意向性分析（ITT）对意愿用夯者的分析，更接近于上市实际情况，包括合格病例及已接受治疗又退岀的病例，退岀病例的最后一次数据转换为最终数据，不包括剔除的病例（-误诊、误纳、未用夯、无记录）三、安全集分析（SS）只要用过一次药，不论有无检测记录，出现不良反应均应统计，计算分母是安全集临床研究的全面记录1、筛选人数：入选检查前的人数2、入选人数：入选检查后的人数3、剔除人数：误诊

3、、误纳、应排除过敏、未服药、未检测、不应或无法统计。4、退出人数：中辍、脱落。5、合格病例人数6、试验全面中止：出现严重ADR、无效、巾办人中止、SFDA中止。7、纳入标准：写明年龄、性别、诊断、病情、病程或病期、特殊检验的要求、已签署知情同意书。8、排除标准（拒纳标准人并非纳入标准的反义语，重耍脏器功能异常者，应一一明确规定异常范围。特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治疗前若干时间接受了新药研究或特定治疗或药物过敏体质或对两种药物食物有过敏者，怀孕或哺乳期、月经期妇女。9、剔除标准：误诊、未用药，无检查记录。10

4、、退出标准：病人自退又称脱落、病人自退、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。11、全面屮止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。P>0.05的正确认识P>0.05是一个“不是结论的结论”，统计上说，它是差异性检验的结论一无统计意义。而不是“无显著差异”，更不是“两药•效应相近”，专业上说，它不是结论，可能例数过少或误差过大。既不能说两药有差别，也不能说两药无差别。P>0.05不能作为两药疗效基本相等的临床结论。只有等效性检验合格，才能说两药基本等效。临床研究的四种检验1

5、、差异性检验（双侧）：T>R或R>T。即以前常用的t检验、卡方检验等。t试验组、K对照组2、等效性检验（双向单侧人T在R±6范围内3、非劣性检验（单向单侧）：T>R-54、优效性检验（单向单侧）：T>R+6（阳性药）T>A+A（安慰剂A>6）（二）统计原则一、重复：药品注册管理办法有复制例数的规定。①例数应符合统计学要求（a=0.05,3=0.2）非劣性试验:N=12.365XP（1-P）/沪（计数）N二12.365X（S/5）2（计量）等效性试验：N=17.127XP（1-P）/阳（计数）N二17.127X（S/5）2（计量）②

6、时不得少于规定的最低例数：例数足以（90为%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求。③药天然药临床研究试验组的最低例数要求。④1、2、4、5、6、7类：境外未上市者:I期20-30例。II期100例III期300例IV期2000例o避孕药：II期100对3个月，III期1000例12个月。境外上市者：人体药代学及临床100对，多适应症者，每个主耍适应症对比。⑤3类：中药材化用晶，每种制剂100对。⑥8、9、10类：临床100对或生物等效性试验18-24例，缓释控制制剂作人体药代学及临床100对。⑦11

7、类：临床100对二、化学药临床研究试验组的最低例数要求①1、2类:I期20-30例。II期100例III期300例IV期2000例。避孕药：II期100对3个月，III期1000例12个月。①3、4类：人体药代学及临床100对，每个主要适应症对比。②5类：生物等效性试验18-24例，或临床100对，速释、缓释、控释制剂人体药代动力学对比及临床100对，水针、粉针、输液互换、成分、剂量未变者可免临床。①、6类：口服生物等效性试验18—24例，或溶出度，释放度试验,非口服固体制剂，辅料及工艺未变者可免临床。二、对照1、对照组的选择：同

8、类、同型、同用法、理由、咨询、同时、同地、同条件，注意可比性，安慰剂为对照有利于更好的判定药效，减少心理干扰，安慰剂用已知有效公认的药物，肿瘤不能用安慰剂,延误治疗时机。2、比例：II期临床：多为1：1对照。III期临床：可用2：1或3：1,不用开