刘鸣缺血性卒中临床试验的困境与方向思考

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1、刘鸣：缺血性卒中临床试验的困境与方向思考2014-05-27伏脉通神经科medlive-neurologv脉通神经科，快速获収国内外神经科领上展，及时查看指南更新，抢先知晓热门会议动态。在2044中国脑卒中大会的缺血性卒中热点论坛上，四川人序华西医院神经内科、脑血管病屮心的刘鸣教授就缺血性卒屮临床试验的困境与方向进行了讨论。（-）急性缺血性卒中领域A级证据的发展缺血性卒中的循证医学冇A级证据的临床试验和A级证据的方法,A级证据是从1960、62年开始，世界上做了授早的抗凝剂治疗缺血性脑卒中的随机对照试验，在英国完成发表,当时没有证明其疗效。后來人们分析，可能是因为那个时候没有CT,不能严格

2、的排除脑出血的患者，所以出血比较多，因此就失败了。后來人们一直不断努力，做了很多研究，但都不是很令人满意。首先第一个被证明的是1993年卒中单元（RCT的Meta-分析）的疗效，这是一个组织管理的系统，组织化卒中的治疗。这个治疗系统的证明是随机对照试验的Meta■分析证明的。当吋英国有个教授将全此界发表的十个阴性结果试验搜集起來，放在一•起进行Meta-分析的时候才发现它是阳性结果，是有效的、能够降低死亡率。所以当时就发表一篇文章“卒屮单元，拯救生命”，因此这是我们卒中领域第一个有效的、有循证医学A级证据的方法。世界公认并推荐的其他A级临床研究证据：1995年：3小时内静脉「TPA溶栓（R

3、CT）,这是美国进行的一个随机对照试验，这己经在全世界广泛的推广。A1997年：1ST（英国）和CAST（中国）证明了阿司匹林冇效（RCT）,在急性期使用利大于弊，这是超大规模的随机对照试验。^2007年：恶性大脑中动脉换死外科减压术（RCT的Meta■分析），这是由3个随机对照试验放在一起做了一个Meta・分析证明的。22008年：4.5小时内静脉门PA溶栓（RCT）,这是徳国的一个教授证明的。从60年代开始到现在，我们急性缺血性卒中领域有A级证据研究成果的只有这5项。去年，干-拥军教授在《新英格兰》杂志上发表了CHANCE试验，证明了轻型卒屮/TIA,患者在早期使用双抗是利大于弊。在急

4、性期开始使用，在二级预防中的效果非常明显。这个就是我们非常缓慢的证明这些有效的治疗措施的一个过程，因此，缺血性卒中临床研究虽然有五六项的成果，但是是漫长的，半个世纪才取得这些成果，这些少量的成果Z后还冇大量的火败。比如说，刚才所说的研究里边没冇一项神经保护剂的研究成果，所以对于神经保护剂做了大量的研究但是没有得到效果和有效证据。缺血性卒中临床研究的困境：/动物实验效果不能在临床试验中被证实；应该有效”的基础理论不能得到“实际有效”的证据；/真实世界的临床研究难以达到A级证据的髙标准；/国内临床试验虽数量很大，但高质量的仍很少；/判断疗效的合理指标仍需探讨。从上世纪90年代开始，卒中领域有两

5、大理论性突破。第一个是改善脑血流，溶栓——从基础到临床的转化是成功的，但使用率低；抗血小板——虽然使用率很高，但效果有限。（二）防治措施研究过程：转化医学过程首先是动物实验，提出假说，它是探索性的研究，为进行人体研究提供依据，然后做人体研究。观察性研究：提出假说，探索性，为进行试验性研究提供依据；小样木试验（RCT）：提出假说，探索性，为进行人样木研究提供证据；大样木试验（RCT）：结论性临床试验，版主临床决策；多个RCT的系统评价（SR）这些就是我们需要做的一些证明棊础研究结果的证明性的研究，也就是循证的过程。那么临床的推广应用，需要充分的可靠证据，目前來说就是大样本的随机対照试验证据和

6、多个随机试验系统性评价的证据，这些被作为循证医学的最佳证据。神经保护我们看一下神经保护，看它的证据怎么样。神经保护的定义是指直接作用于脑组织来拯救或延缓可挽救的缺血半暗带的方法，而不是対这些组织进行再灌注。很多潜在的神经保护治疗可能是安全和有效的，理论上应该尽早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建后继续使用。这个理论是非常好的，但我们看一下，神经保护的种类冇很多，兴奋性氨棊酸、钙内流、自由基、炎性反应及膜损伤等。対于神经保护剂，从90年代初期就开始进行很多研究，以后呈直线上升。神经保护与卒中或缺血相关论文的发表情况140012001000PubMedCitationsNeuropro

7、tectioninStrokeorIschemiaOTotalAmmniHunutn其中有代表性的有几个大型研究，具体研究如下:口由基清除剂——NXY-059研究（SAINTI）自由基清除剂—NXY-059•NXY-059foracuteischemicstroke（SAINTI）研完设计,姜中心、戏机.XlEi・安戦剂对照试鲨C样本1722例纳入患若,发病8小时内的令性脑梗死仪咄干預措施：治疗组72小时静腿漬注NXYP