腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌的临床分析

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小结34参考文献35附录49个人简介和研究成果50致谢1 缩略语表缩略词英文全称中文全称5-FU5-fluorouracil5■氟尿喀噪ADMadriamycin多柔比星邙可霉素）AJCCAmericanjointcommitteeoncancer美国癌症联合委员会CAPcapecitabine(xeloda)卡培他滨（希罗达）CDDPcisplatin顺钳CRcompleteresponse完全缓解DCRdiseasecontrolrate疾病控制率DTX(TXT)docetaxel多四他赛EBVepstein-barrviruse-b病毒ECOGeasterncooperativeoncologygroup东部肿瘤协作组EGFRepidermalgrowthfactorreceptor表皮生长因子受体EMRendoscopicmucosalresection内镜下粘膜切除术EPIepirubicin表柔比星ERCPendoscopicetrogradecholangiopa・ncreatography经内镜下逆行胰胆管造影术FDAfoodanddrugadministration美国食品药品管理局GCgastriccancer胃癌G-CSFgranulocytecolony-stimulatingfactor粒细胞集落刺激因了 缩略词英文全称屮文全称GECgastroesophagealjunctioncancer胃食管结合部癌HBhacmatoglobin血红蛋口HBVhepatitisBvirus乙型肝炎病毒HCVhepatitisCvirus丙型肝炎病毒HER-2humanepidermalgrowthfactorrece・ptor2人表皮生长因子受体・2HPhelicobacterpylori幽门螺杆菌HPVhumanpapillomavirus人乳头瘤病毒HRhazardrate风险比HSP70heatshockprotein70热休克蛋白70IL-2intcrlcukin-2口细胞介素・2IL-6interleukin-6白细胞介素・6IL-8interleukin-8白细胞介素・8IMRTintensityodulatedradiationtherapy调强放疗兀OGJapanieseclinicaloncologygroup口本临床研究组KPSKanofskyperformancestatus卡式评分L-OHPoxaliplatin奥沙利钳MMCmitomycin丝裂霉素MTXamethopterin氨甲蝶吟美国国家综合癌症治疗NCCNnationalcomprehensivecancernetwork网络 缩略词NCI-CTCNCCTG英文全称thenationalcancerinstitutecommontoxicitycriterianationalcancercentertherapygroup屮文全称抗肿瘤药物毒性表现、分级标准癌症治疗北方中心组NKnaturalkillercell自然杀伤细胞NSnormalsaline生理盐水OSoverallsurvival总生存期PDprogressivedisease疾病进展PFSprogressfreesurvival无进展生存期Pitplatelet血小板PRpartialresponse部分缓解PTCDpercutaneoustranshepaticchola-ngialdrainage经皮肝穿刺胆道引流RECISTresponseevaluationcriteriainsolidtumors实体肿瘤疗效评价标准RRresponserate有效率SDstabledisease疾病稳定SEMSself^ectasiametalstandH扩张金属支架TNFtumornecrosisfactor肿瘤坏死因子TTPtimetoprogress疾病进展时间UFToraluracilplustegafur优福定UICCunioninternationalcounteractcancer国际抗癌联盟VEGFRvascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子受体receptor WBCWHOwhitebloodcellworldhealthorganization白细胞世界卫生组织 腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究硕丄研究生：张晓飞导师:刘文超教授第四军医大学四京医院肿瘤科，四安710032中文摘要研究冃的：采用配对对照的方法，观察腹腔循环热灌注联合DCF方案（DXT多西他赛、CDDP顺铀、5-Fu5-氟尿嚅噪）或ECF方案（EPI表阿霉素、CDDP顺钳、5-Fu5-氟尿卩密卩定）化疗治疗晚期胃癌的近期疗效、腹水控制率、生活质量改善、远期疗效（中位无进展生存期、中位总生存期、一年生存率）以及安全性，为腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌提供理论依据及临床经验。研究方法：241例晚期胃癌患者根据配对对照原则分为单纯接受静脉化疗者和腹腔循环热灌注联合化疗者。单纯静脉化疗接受DCF方案（多西他赛75mg/m2,iv,dl,顺1075mg/m2,iv,dl,5■氟尿卩密睫750mg/m?,civ,dl-5,21天为1个周期）56例，接受ECF方案（表阿霉素60mg/m2,iv,dl,顺钳75mg/m2,iv,dl,5■氟尿喀唳750mg/m2,civ,dl-5,21天为1个周期）65例。腹腔循环热灌注联合化疗为分别将DCF和ECF方案中CDDP经腹腔给药，其余药物经静脉给予，同时进行腹腔循环热灌注治疗，联合DCF方案者56例，联合ECF方案者64例。连续治疗两个周期后，按实体肿瘤 疗效评价RECIST标准评价近期疗效；按世界卫牛组织标准，根据腹腔B超液性暗区深度减少范围来判定腹水治疗效果；按卡式评分评价生活质量；按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准(NCI-CTC)3.0版进行毒副反应评价。研究结果：241例晚期胃癌患者，均可评价近期疗效。腹腔循环热灌注联合化疗者(120例)与单纯化疗者(121)治疗有效率(RR)分别为68.3%和48.8%(PV0.01),临床获益率(DCR)分别为92.5%和72.7%(PV0.01)；其中癌性腹水控制有效率，联合治疗者(76例)与单纯化疗者(74例)分别为65.8%和48.6%(PV0.05)。治疗后联合化疗者(120例)与单纯化疗者(121)两组KPS评分提高率分别为58.3%和45.5%,(PV0.05)。中位无进展生存期(MPFS)分别为9.8个月和7.7个月，中位总生存期(MOSS别为15.7个月和11.8个月，1年生存率分别为61.7%和48.8%(P<0.05)o2〜4度血液学毒性及消化道不良反应二者相当(P>0.05),化学性腹膜炎联合化疗组略高(2例)(P>0.05),2例均为1度，表现为轻微腹部灼热、腹痛，经对症治疗后缓解。而且以上毒副反应患者均可耐受。结论：腹腔循环热灌注联合静脉化疗和单纯静脉化疗均是治疗晚期胃癌的有效方法，但腹腔循环热灌注联合静脉化疗在近期疗效、牛活质量改善、癌性腹水控制率、远期疗效方面均显示出优越性，并H毒副反应无增加，是晚期胃癌治疗的较好选择，值得在临床中推广应用。关键词：晚期胃癌；腹腔循环热灌注治疗；联合化疗；临床研究 ClinicalresearchonhyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapyinthetreatmentofadvancedgastriccarcinomaCandidateformaster:ZhangXiaofciSupervisor:Prof.LiuWenchaoDepartmentofClinicalOncology,Xijinghospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,ChinaAbstractObjective：Toevaluatetherecentefficacy>peritonealfluidcontrolrate^improvingrateinKPS、forwardefficacy(medianprogressfreesurvival,medianoverallsurvival,One-yearsurvivalrate)andtheside-effectoftherapyofhyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapy(DCF/ECFregimen)inthepatientswithadvancedgastriccancerbypairedcontrolclinicalstudy.Toprovidetheorybasesandclinicalexperiencesforhyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapyhealingadvancedgastriccancerpatients.Methods:241patientswithadvancedGCwereassignedtosimplyreceivedDCForECFregimenchemotherapyandreceivedhyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapybypairedcontrolclinicalstudy.FiftysixadvancedgastriccancerpatientswhereenrolledwhosimplywerereceivedDCFregimen(DXT75mg/m2,iv,dl,CDDP75mg/m2,iv,dl,5-FU750mg/m2,civ,dl-5,onecycletimeis21days),65advancedgastriccancerpatientswho simplywerereceivedECFregimen(EPI60mg/rrr,iv,dl,CDDP75mg/rrr,iv,dl,5-FU750mg/nT,civ,dl・5,21daysisonecycle).PatientsreceivedhyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapyistakenCDDPofDCForECFregimeninabdominalspacefollowinghyperthermiaperfusioncycle,theothermedicineistakenbyintravenousinjection.DCFis56,whereasECFis64.After2cycles,evaluatingtherecentefficacyaccordingtoRECISTstandards,peritonealfluidcontrolrateaccordingtofluidityareaopacainultrasoundofWHOdefining,improvingratequalityoflifeaccordingtokanofskyperformancestatusandtheside-effectoftherapybasedNCICTC3.0editioncriteria.Results:The241caseswereallevaluable.Overallresponserate(CR+PR)ofcombinationchemotherapy(120cases)andsimplychemotherapy(121cases)wasrespectively68.3%and48.8%(P<0.01),Diseasecontrolratewasrespectively92.5%and72.7%(P<0.01).peritonealfluidcontrolratewas65.8%和48.6%(P<0.05).ImprovingrateinKPSwas58.3%和45.5%,(P<0.05).Themedianprogressfreesurvival(MPFS)was9.8and7.7months.Themedianoverallsurvival(MOS)was15.7and11.8months.One-yearsurvivalratewas61.7%和48.8%(PV0.05).TheoccurrencerateofGrade2〜4inhematologicaltoxicityandgastrointestinaladversereactionswasbalance(P>0.05)•Chemicalperitonitisincombinationchemotherapywasmorealittle(2cases),P>0.05・ThetwocaseswereGrade1chemicalperitonitisdisplayingmildabdominalaestusandabdominalpainwhichcanrelievethroughheteropathy.Theabovetoxicitiesallcouldweretolerance.Conclusion:Thehyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapyandsimplyintravenouschemotherapyarealleffectiveinthepatientswithadvancedgastriccarcinoma,whereastheformerdisplayed superioritiesandequivalencytoxicities.Thehyperthermiaperfusioncycleofabdominalspacewithchemotherapyisabettertreatmentchoiceforadvancedgastriccarcinomadeservinggeneralizationapplicationinclinicaltherapy.Keywords:advancedgastriccarcinoma;hyperthenniaperfusioncycleofabdominalspace;combinationchemotherapy;clinicalresearch 胃癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前列，且患者确诊时50%为晚期胃癌山。晚期胃癌不能进行外科根治性手术切除以及手术后复发转移特别是有癌性腹水的患者，以化疗为主的内科综合治疗成为其主要的治疗手段〔2】。对于如何提高晚期胃癌患者的治疗效果、延长其生存期和改善其生活质量，成为肿瘤临床工作的重要问题。肿瘤热疗(hyperthermia)是一种利用各种热源的热效应，将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的治疗方式⑶。热疗在临床上已经显出很好的疗效，目前已经成为继手术、放疗、化疗及生物疗法Z后的第五种肿瘤治疗手段⑷。国内外文献［“］报道，热疗在提高患者生存质量、缓解疼痛、缩小病灶等方面具有一定效果。热疗可以增加化疗药物在肿瘤组织的灌注量；可以降低肿瘤对很多化疗药物的耐药性，还可激活细胞对化疗药物所致DNA断裂的修复，提高化疗疗效⑻。热疗可破坏肿瘤细胞的稳定性，使细胞膜的通透性增加，从而增加细胞对药物的吸收和渗透,提高细胞内药物的浓度与反应速度，使药物的敏感性增强⑶叽腔内化疗是一种局部化疗，其局部药物浓度可高于血液中2.5-8倍，且药物可直接与肿瘤接触，在增强疗效的同时，减轻全身毒副反应必叭因此，热疗在肿瘤的综合治疗中具有极大的发展空间⑶。本研究采用配对对照的方法，观察腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌的疗效和安全性，为腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌提供借鉴。-io- 文献回顾文献综述胃癌治疗全世界很多国家胃癌发病率、死亡率都很高。据估计，世界范围内胃癌发病率在恶性肿瘤屮男性排名第四位，女性排名第五位，死亡率男性排名第三位，女性排名第五位；而在发展中国家胃癌发病率及死亡率更高，男女发病率分别位居第二位和第四位，男女死亡率分别位居第三位和第四位M。但胃癌的发病率自1998年以后保持稳定2⑷。中国胃癌男女人口调整死亡率有明显的地区和城乡差异，农村是城市的1.6倍3。虽然城市发病率有下降趋势，但据统计，中国的大中城市如上海市，胃癌粗死亡率男性为52.24/10万，仍居恶性肿瘤发病率第二，女性为29.26/10万，居恶性肿瘤第三位何。胃癌发病率如此之高，确诊胃癌后如何治疗就显得特别重要。胃癌的治疗和预后取决于确诊吋胃癌的分期情况及有无其不良预后因素；局部晚期或转移性胃癌的不良预后因素包括：体力状况评分不良（32分）、肝转移、腹腔转移、碱性磷酸酶＞100U/L[17]o胃癌的现代分期主要依据肿瘤的AJCC/UICC的分期方法，其进一步细化为TNM分期丽。多数胃癌患者确诊吋为晚期，部分早期患者也有复发及转移趋势，因此晚期胃癌在临床上更为常见伯。胃癌的治疗手段包括以下几个方面。1手术早期胃癌的主要治疗方法是外科手术治疗。被广泛接受的胃癌手术是有足够切缘的完全切除，手术的目的是达到切缘阴性的完全切除（R0切除），即无肉眼及镜下肿瘤残余病灶；但是，50%的局限性胃癌患者无法达到R0切除[2妙]。因此，在术前应该进行准确的临床分期，对病变范围进行充分评估；推荐，近远端切缘距肿瘤组织＞5cm[22Jo远端胃癌应首选胃次全切除术，其与全胃切除术疗效相当，且并发症明显减少冋。近端胃癌可根据其情况选 择近端胃切除术或全胃切除术删，两者术后都易发生营养缺乏。不管何种手术均应切除相关淋巴结215个，且要送病理检查呵。如系晚期患者，腹膜转移或者远处转移或局部晚期，肿瘤将无法R0切除，如存在出血或梗阻，也可行姑息性切除，以缓解症状或减小瘤负荷㈣。1.1常规手术常规手术方式有DO、D1和D2切除。DO切除指N1淋巴结没有得到完全清扫；D1切除是指将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或全胃切除），并包括大小网膜淋巴结；D2切除还要求切除网膜囊与横结肠系膜前叶,同时要彻底清扫相应的动脉旁淋巴结；对于近端胃癌，D2切除还要求行脾切除（切除10组和11组淋巴结）较常用的是D1和D2切除。荷兰胃癌研究组公布了一项比较D1和D2手术切除方式的研究数据【2叫与D1切除相比，D2切除并发症和死亡率均较高，但总生存率没有差异。由医学研究委员会组织的英国协作组试验同样没有发现D2比D1有更好的生存优势㈤。西班牙的一项单中心研究曲，D2切除与D1切除相比，有明显的生存优势,5年生存率分别为50.6%和41.4%,并发症发生率无显著差异（D1切除4&2%,D2切除53.5%）,死亡率为0%和2.3%o不论D1或D2手术，NCCN专家组认为该手术应由大型肿瘤外科、经验丰富的医牛根据情况具体组织实施，且至少切除15个淋巴结检查凹。1・2内镜下粘膜切除术（EMR）内镜下粘膜切除术已应用于早期胃癌治疗,是胃癌微创手术的很大进步〔29呦。EMR的适应症为肿瘤分化良好或中度分化，肿瘤直径V30mm,无溃疡及肿瘤浸润的证据[州。EMR应在有丰富经验的医疗机构进行，口选择患者特别重要，术后要长期随访〔29】。早期胃癌发牛淋巴结转移的可能性与肿瘤有关，表现为肿瘤体积大、侵犯粘膜下层、肿瘤分化不良和淋巴管和血管浸润而增加［辺。应根据淋巴结转移的风险选择手术方式丽。1.3腹腔镜下切除术腹腔镜下切除术是较新出现的外科手术方法，就胃癌患者而言，它比开腹手术有更多的优势，如术中出血少，术后恢复快，肠道功能恢复早及住院时间短阿。一项前瞻性随机研究昭，比较59例远端胃癌患者进行腹腔镜切 除术或胃次全切除术的早期和5年临床结果：两种方式的手术死亡率分别为3.3%和6.7%,5年生存率分别为58.9%和55.7%,无病生存率分别为57.3%和54.8%；结果显示腹腔镜切除术优于开腹手术，尽管未达到显著性差异。但是腹腔镜下胃癌切除术开展时间较短，仍需大规模的随机临床对照研究。2放疗放疗是胃癌治疗中一个重要组成部分。放疗方法：在仰卧位下，使用CT模拟定位和三维适形放疗。NCCN专家组推荐每日分割1.8Gy,放射剂量为45・50.4Gy；重要的器官，如心、肝、肾、肺和骨髓应减少不必要的放射剂量凹。在放疗期间，密切监测患者生命体征及放疗可能导致的不良反应，并给予积极支持治疗凹。Zhang等卩6】进行的一项随机临床研究显示，术前放疗显著提高生存率(30%vs20%,p=0.0094)；与单纯手术相比，术前放疗患者的手术切除率更髙(89.5%vs79%),提不放疗可提高局部控制率和牛存率。最近一项系统回顾和荟萃分析：可切除胃癌患者联合使用放疗可显著改善5年生存率，并具有统计学差异卩7】。单独使用外照射(45-50.4Gy)作为无法切除的胃癌的姑息性治疗的效果甚微，不提高生存率网；但是，当放疗与5・FU联合应用吋，可以显著提高生存率。Moertel等旳对5・FU联合放疗与单纯放疗治疗局部无法切除的胃癌进行比较：结果显示，联合治疗组的中位生存时间(13刀vs6刀)和5年生存率(12%vs0%)比单纯放疗组有显著优势。Hazard等网认为，在大多数随机试验中，少数无法手术切除的胃癌患者应用联合化放疗比单独放疗有优势。另一种放疗方式，调强放疗(IMRT)通过对靶区进行高剂量照射，降低周围正常组织的受量来降低放疗的相关毒性［40］。2.1术前化放疗几项研究显示，术前诱导化疗继以化放疗可以获得病理学完全缓解，可使患者生存期延长［4M4］O其中一项研究昭，评估了对可切除胃癌患者进行术前化放疗（外照射45Gy同时持续滴注5-FU）随后实施手术并在术中放疗（10Gy）的可行性：接受术前化放疗的患者中，63%获得病理学明显缓解，11%获得病理学完全缓解；接受化放疗的患者83%最终进行了D2切除术。在一项III期临床研究中，Stahl等阿在119例局部晚期胃食管结合部 腺癌患者中使用化疗（顺钳、氟床喘唳、亚叶酸钙）方案比较了术前化疗和同步放化疗的疗效；此项研究说明：对胃食管结合部腺癌患者来说，术前同步放化疗和术前化疗比较，有生存获益的优势，即使这一趋势并未达成统计学意义。2.2术后化放疗少数有关切缘阴性的胃癌患者完全切除术后给予放疗联合或不联合化疗的随机试验没有显示出明显的生存优势（3946'471o另有SWOG9008/INT-0116研究是一项具有里程碑意义的临床研究［伺：入组患者是T3、T4和/或淋巴结阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者；该组患者行切缘阴性的手术后，603例随机分成术后观察组和术后放化疗组；结果联合放化疗组术后复发率明显降低、生存率明显提高；但是该组患者大部分为D0/D1切除术，术后复发率较D2切除术高。但是D2切除术后放化疗能否改善患者的远期生存有待进一步研究。现已在研究的一项试验（ARTIST）对胃癌D2术后辅助放化疗（希罗达、顺钳和放疗）和化疗（希罗达和顺钳）进行了比较；研究终点为3年无病生存率［倒。NCCN专家组认为D1/D2切除术后（去除Tis或T1N0于R0切除术后），仍应联合放化疗治疗［50-53］o3化疗3.1围手术期化疗由英国医学研究委员会主持进行的一项术前化疗III期临床研究（MAGIC）l54J：503例患者随机分为两组，一组进行围手术期化疗（ECF方案术前和术后化疗）和手术，另一组单纯进行手术治疗；每组患者中74%为胃癌，14%为低位食管癌，11%为胃食管结合部癌（贲门癌）；结果围手术期化疗组患者5年生存率为36%,单纯手术组为23%o这项研究〔河表明以ECF方案进行的围手术期化疗可以大大改善可切除胃癌和低位食管腺癌患者的无进展牛存和总牛存；该研究奠定了围手术期化疗在可切除胃癌患者的治疗地位。3.2术后化疗推荐术前进行了ECF方案新辅助化疗的病人，术后建议仍然进行3个周期的ECF方案辅助化疗厲】。2008年公布的两项荟萃分析盹57】，纳入的随机 试验及病例数分别为15项3212例和23项4919例，结果显示，与单独手术相比，术后进行辅助化疗的3年生存率、无进展生存期及复发率都有改善趋势。2009年公布的一项随机临床研究：胃癌D1以上根治术后辅助化疗的荟萃分析结果显示网，术后辅助化疗较单独手术降低22%的死亡风险；由于该分析仅4项为日本研究，其余8项为欧洲研究，纳入标准严格，结果较为可信，具有指导意义；因此，对于术前未接受ECF方案新辅助化疗的II/III期胃癌患者，认为仍应术后辅助化疗。3.3晚期或转移性胃癌的化疗晚期或转移性胃癌病人给予化疗，能减轻症状、获得生存优势及提高生活质量削。有些药物对晚期胃癌有肯定疗效，如5・FU、足叶乙氮、顺钳及丝裂霉素，总有效率1O.2O%】60⑹］。其他药物包括伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊昔、奥沙利钠及优福定（UFT,尿H密呢和替加氟的混合物）作为单药或联合治疗也显示出疗效［62剛。一项随机III期研究显示，5-FU/亚叶酸钙联合伊立替康治疗胃或者胃食管结合部腺癌的无进展生存期非劣效于顺钳联合5-FU持续输注，并且前者的耐受性更好；因此，当不能采用含钳化疗方案治疗时，可将含伊立替康的方案作为替代网。在另一项随机多中心II期临床研究中，Moheler等佝在转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中比较了卡培他滨联合伊立替康或顺钳的疗效；两者的总缓解率（分别为37.7%和42.0%）和中位无进展生存期（分别为4.2和4.8J1）不存在显著差异，但伊立替康组的中位总生存期（10.2和7.9£1）有改善的趋势。联合化疗与最佳支持治疗和比，联合化疗可以提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存率［"创。上世纪80年代初，FAM方案（5・FU、多柔比星、丝裂霉素）是治疗晚期胃癌的金标准®】。癌症治疗北方中心组（NCCTG）进行的一项初步硏究比较了FAM、5-FU单药和5-FU联合多柔比星这三种方案的疗效刚；研究发现这三种方案的生存期没有明显区别，但是，联合化疗的缓解率要高于5-FU单药；由此可见，联合化疗治疗晚期胃癌的疗效要高于单药化疗。在过去的三十年里，几项随机试验分别比较了FAMTX（5・FU、多柔比星、甲氨蝶吟）和ECF（表柔比星、顺钳、5-FU）〔70】,ECF和MCF（丝裂霉素、顺钳、5-FU）⑺啲疗效；结果ECF 方案的中位生存期和生活质量较FAMTX和MCF方案均有优势。德国研究组的一项III期临床试验显示叫与氟尿卩密唳、亚叶酸钙和顺钳（FLP）方案相比,氟尿卩密唳、亚叶酸钙和奥沙利钳（FLO）的联合方案存在屮位无进展生存期改善的趋势（5.8月vs3.0月）,两组的中位总生存期不存在显著差异（10.7月vs8.8月）,FLO的不良反应发生率显著低于FLP,但是在65岁以上的患者屮，与FLP相比，FLO的缓解率（41.3%vs16.7%）、至治疗失败时间（5.4月vs2.3月）和无进展生存期（6.0月vs3.1月）均显著改善，并且伴随总生存期的延长（13.9月vs7.2月）。在一项随机多中心III期临床研究（V325）中，445例初治晚期胃癌患者随机分为两组，一组每3周给予DCF（多西他赛、顺钳、5-FU）方案治疗，另一组用CF（顺釦、5-FU）方案治疗㈤，结果DCF组的肿瘤进展时间较CF组明显延长（5.6月vs3.7月）,DCF组的两年生存率较CF组明显提高（18%vs9%）；DCF组的中位总生存期较CF组明显延长（9.2月vs8.6月，p=0.02）。由此，美国食品药品管理局（FDA）在2006年批准DCF方案可用于治疗之前未曾化疗的晚期胃癌及贲门癌㈤。希罗达是一种口服氟尿卩密唳类化疗药，它能在体内转化成5・FU网。REAL-2（患者中30%为食管癌）是一项随机多中心III期临床研究，比较了希罗达或氟尿卩密噪以及奥沙利钳或顺钳用于晚期胃癌和食管癌的疗效［旳；所有病例随机分成4组，分别接受以表柔比星为基础的4种化疗方案中的一种，这些方案分别为ECX（表柔比星、顺钳、希罗达）、EOX（表柔比星、奥沙利钳、希罗达）、ECF（表柔比星、顺钳、5・FU）、EOF（表柔比星、奥沙利钳、5-FU）,中位随访期17.1月，结果：对于初治的胃食管癌患者，希罗达和奥沙利钳分别与氟卿密噪和顺钳同样有效。ML17032是另一项随机III期研究，对XP（希罗达、顺钳）vsFP（5・FU、顺钳）一线治疗初治的晚期胃癌患者进行了评价【7叫研究结果示，XP方案比FP方案有更高的缓解率（41%vs29%）和较长的总生存期（10.5月vs9.3月），而中位无进展生存期（5.6月vs5.0月）二者相似，因此认为希罗达治疗晚期胃食管癌的疗效和5-FU相似。一项荟萃分析（关于REAL-2和ML17032试验）显示旳：含希罗达联合化疗组的患者的总牛存期较含氟尿卩密噪联合化疗组的有优势，但两者的无进展生存期未观察到差异。 S-1是已证实的另一种口服氟尿卩密唳类化疗药，它作为单药或与顺钳联合治疗晚期胃癌均有效叫一项随机III期临床研究（SPIRITS）证实：S-1联合顺钳在中位无进展生存期和屮位总生存期方面均优于S・1单药，分别为6月vs4月，13月▼511月凶】。美国的一项II期临床试验，S・1联合顺釦的化疗方案在晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的初治患者中具有较好的疗效和安全性［82,83］。中国的SC-101研究［叫匕较了S・1单药、S-1联合顺钳或5-FU联合顺钠的【II期随机对照临床研究，主要研究终点是客观有效率；对224例入组患者最终分析，结果三组的有效率分别为24.7%、37.8%和19.2%,后两者差别有统计学意义，表明S・1单药或S-1联合顺钳在中国人群中均是安全有效的治疗方案。晚期胃癌的一线治疗研究（FLAGS）昭比较了顺钳联合S-l（CS）与顺钳联合5-FU（CF）方案在晚期胃癌或胃食管腺癌患者中的疗效。1053例入组患者被随机分到CS组或CF组昭，结果两组疗效相似，但CS组安全性更好；其亚组分析认为CS方案在弥漫性胃癌或胃食管腺癌中的总牛存期优于CF组。5-FU的衍生物口服化疗药最常用的是S-1和希罗达。一项回顾性研究比较了S-1联合顺钠（SP）与希罗达联合顺钠（XP）的有效率、无进展生存期和总生存期，结果各项指标均无明显差别，提示两者均可作为老年胃癌患者一线治疗选择，对于体力状况较差的患者也可以考虑〔呦。4靶向治疗表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和人表皮生长因子受体・2（HER-2）的过表达与胃癌和食管癌患者较差的预后存在相关性阴蹈。己有多项临床试验评价了抗HER・2抗体（曲妥珠单抗）、抗VEGFR抗体（贝伐珠单抗）和抗EGFR抗体（四妥昔单抗）联合化疗治疗晚期胃癌和贲门癌的疗效。ToGA研究唧】是首个在HER・2阳性胃癌患者中评价曲妥珠单抗联合顺钳及一种氟尿喀噪药物的前瞻性多中心随机III期临床研究。该研究刚中HER・2阳性胃癌或胃食管腺癌（局部晚期、复发或转移性）患者594例被随机分组，分别接受曲妥珠单抗联合化疗（5-FU或希罗达联合顺钳）或单独化疗，结果曲妥珠单抗联合化疗组的中位总牛存期显著改善（分别为13.5月和11.1 月），两组安全性相似，该研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER・2阳性晚期胃癌或贲门癌的治疗地位。西妥昔单抗是抗EGFR抗体，通过抗增殖、促凋亡作用抗肿瘤，与化疗药伊立替康联合治疗晚期胃癌，有更好的近期疗效、远期疗效（MPFS9.0月，MOS16.5月）和安全性阿。5免疫治疗现代医学认为肿瘤发牛与机体免疫功能降低有关何。通过各种方法提高机体对胃癌的主动或被动免疫杀伤能力的治疗均属于胃癌的免疫治疗，其可作为手术和放、化疗的有益补充，且在胃癌综合治疗中发挥着重要的辅助作用図。目前公认相当一部分癌症是由病毒、细菌和寄生虫引起的持续感染所致。慢性感染通过免疫系统启动和加速癌症发生，现在认为也可通过预防免疫、免疫治疗来减少慢性感染从而减少癌症的发生。非特异免疫治疗是今天癌症综合治疗的一部分，如卡介苗治疗膀胱癌，IL・2治疗肾癌，IL・2、干扰素治疗黑色素瘤。现在通过接种针对某种肿瘤的死疫苗或减毒活疫苗来诱导机体产生抗体以阻止其感染，进而减少此类癌症的发生。例如针对黑色素瘤的AC疫苗，HBV疫苗预防乙肝进而减少肝癌，HPV疫苗减少HPV感染从而减少宫颈癌；现在针对HCV、EBV、HP感染这三种与多种癌有关的疫苗正在临床研究中，有望减少癌症的发病率。6中医治疗现代医学认为肿瘤发生与机体免疫功能降低有关阿。中医关于胃癌的病因机制归纳为：脾胃虚损、热结痰凝、气滞血瘀，治以补脾益气、清热解毒、化痰散结为主阿。激活自身免疫系统使其自主地投入机体调控状态、减轻胃癌患者化放疗引发的不适是中医治疗目的。所以在化疗期间采用调和肝脾、和胃降逆纠止化疗引起的消化道不适等反应，而在化疗间隙期则采用滋补肝肾、益气健脾及解毒化瘀以扶正祛邪，对一般情况太差（KPS评分冬60）不适宜化疗的患者，则应给予最佳支持治疗结合中药滋肾健脾、益气养阴以减轻痛苦，缓解症状，延长生存期及提高生活质量阿。抗癌的中草药种类较多，如有毒性的药物：斑螫、蟾酥（或干蟾皮）、黄药子、山慈姑、蝦蚣、雄黄、马钱子、龙葵；植物药黄罠、莪术、党参、七叶一枝花、半边莲、白花蛇舌 草、仙鹤草、藤梨根、绞股蓝等。中药提纯的某些生物碱因其多靶点作用，抗瘤谱广、不良反应小，广泛应用于临床，如中药针剂华蟾素网、参罠扶正注射液阿、生脉注射液邸】、复方丹参滴丸阿等经临床研究证实均能增加化疗疗效，减轻化疗不良反应，调节免疫功能和改善患者生活质量。扶正和胃方为著名中医肿瘤专家赵景芳主任医师所创的微调平衡治癌法方，旨在益气I古I本，健脾和胃、增强机体免疫力,减轻化疗毒副反应阿。大量研究表明阿，参罠扶正注射液具有抗肿瘤、保护骨髓功能、促进造血及提高机体免疫力的作用。刘鲁明等［阿观察了三七醇提液和丹参注射液对血瘀证肝转移的干预作用，硏究结果发现在血瘀状态下，三七醇提液对肿瘤肝转移大鼠的脾脏原发肿瘤的生长和肝转移有一定抑制作用。扶正祛邪的中医辨证论治的应用及与西医相结合治疗胃癌，明显提高了疗效，减轻了患者的痛苦、延长其生存期及提高其生活质量阿。但是，中医药研究在胃癌方面还存在着一定的问题：如胃癌屮医证型的分型方法、论述、分型依据等不完全一致，这为中医规范化诊疗胃癌带来不便。7热疗热疗作为胃癌综合治疗的有效手段在临床上已得到广泛的应用并显示出良好效果［⑹】。研究表明，局部高热可以刺激机体的细胞免疫系统和体液免疫系统，产牛大量的NK细胞、T细胞、巨噬细胞和抗体效价持续增高等免疫效应［阿。全身热疗可以与化疗、放疗、免疫基因治疗相结合，促进肿瘤细胞凋亡［心］。热疗具有对放疗、化疗的增效作用卩⑷，热疗可提高乏氧细胞及S期细胞对放疗的敏感性，抑制DNA修复酶的活性，还可增加肿瘤细胞对药物的摄取量及细胞膜的通透性，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，并使对药物产生耐受的细胞热休克蛋白合成降低，有助于克服耐药。热疗与化疗联合应用协同作用机制有以下几方面MR：（1）加温使某些化疗药物如钳类、蔥环类等的细胞毒性增强；（2）加温改变了化疗药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤体内的药物摄取增加；（3）加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药；（4）加温使肿瘤细胞产生高浓度的一氧化氮，与化疗合用增强细胞毒性；（5）加温与化疗药的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强IL、TNF 和其他细胞因子的作用等因素有关。另有研究也显示高温与化疗药物并用可以提高肿瘤内药物浓度，增强药物的抗癌效应，同时可以降低化疗药物对未加热的止常组织的毒性作用，两者并用有助丁•防止或推迟耐药性的产生［吨。有效地利用热疗，可以明显提高对常规化疗不敏感肿瘤控制率,改善治愈率和生存率；同时，热疗在不增加现有治疗手段毒性反应的基础上,述可有效地缓解症状，改善全身状况，增加机体免疫功能「切。热疗可提高野生型p53基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡W亦能抑制肿瘤微血管的形成和促进纤维蛋白溶酶原激活抑制因子1的表达［阿。热疗还可使热休克蛋白HSP70的表达上调，从而提高抗肿瘤免疫作用，诱导肿瘤细胞死亡［仙o另有研究也显示热疗也可提高机体细胞免疫功能，促进白细胞介素2和肿瘤坏死因子(tumomccrosisfactor,TNF)的生成，并使肿瘤局部淋巴细胞浸润增加［108］o浆膜腔灌注化疗药物配合同步热疗的优点［问在于：浆膜腔吸收面积大,腔内给药药效大于静脉给药20〜600倍，且峰值持续时间是静脉给药的50倍;配合同步热疗后化疗药物的活性能进一步提高30%。热疗联合化疗或直接腹腔热灌注化疗治疗胃癌，明显提高疗效，且安全性很好W由此热疗在肿瘤的综合治疗中具有极大的发展空间。8复发或转移性胃癌姑息性治疗一项随机试验比较了化疗联合最佳支持治疗和单纯最佳支持治疗对晚期胃癌的效果，化疗联合最佳支持治疗组的总生存期(8刀vs5刀，虽无统计学意义)和肿瘤进展时间(5月vs2月)均较长；化疗联合最佳支持治疗组有更多的患者(45%vs20%)改善或延长了至少4个月的高质量生存期。有荟萃分析［呵比较了晚期胃癌患者接受化疗和支持治疗的效果，显示化疗可提高一年生存率并改善生存质量。ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie(AIO)的一项III期临床研究［呵比较了伊立替康和单纯最佳支持治疗作为二线治疗的疗效，结果伊立替康较最佳支持治疗显著延长总生存期，两组患者的中位生存期分别为123天和72.5天。大部分晚期胃癌患者需要最佳支持治疗。应依据患者的体力状况决定实施最佳支持治疗或化疗联合最佳支持治疗。最常用的癌症患者体力状况评分系统为KPS评分和ECOG评分系统。倘若患者的KPS评分＜60,或ECOG评分23 分，则只能给予最佳支持治疗；倘若患者的KPS评分N60,或ECOG评分冬2,则可入组临床试验或采用最佳支持治疗联合化疗。9最佳支持治疗最佳支持治疗可以减轻胃癌患者症状、改善其生活质量，可能延长患者生存期。由于肿瘤本身或者肿瘤相关疾病以及治疗所致，胃癌患者易发生出血。胃癌患者胃肠道出血时应采用多学科的综合方法进行合理诊断及治疗[H5]o急性出血患者应进行紧急内镜检查，外照射放疗和/或内镜止血治疗适用于出血的患者⑴6】。梗阻症状在胃癌患者中也较常见，经皮肝穿刺胆道引流(PTCD)或经内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)给予胆道内支架植入缓解胆道梗阻。晚期胃癌所致的腔内梗阻，内镜下放置自扩张金属支架(SEMS)是安全有效且创伤最小的姑息治疗方式[117-,,9Jo一项系统回顾性研究显示，预计生存期较短的患者，放置支架可能具有更大的临床获益，而预计生存期较长的患者，则选择胃空肠吻合术[⑷。外照射放疗或球囊扩张也可以作为缓解梗阻的姑息治疗方法。胃癌患者时有疼痛，可给予放疗和镇痛药对症处理。恶心、呕吐给予对症处理。腹水应根据情况而定2】，对于无症状腹水，参考晚期复发或转移性胃癌治疗；而中■大量腹水伴有腹胀、尿少、纳差等症状者，首先减轻腹水导致的相关症状，包括腹水引流及腹腔灌注化疗；腹腔灌注化疗药物如顺钳、氟尿卩密卩定及紫杉醇可有效控制腹水，一般给予1至2次即可观察到疗效，同时应该合理地联合系统化疗延长疾病控制时间。总而言之，对于分期为Tis或T1期、高分化或中分化、患者身体状况良好的患者首选手术或EMR；对于分期为Tis或T1期、高分化或中分化、患者身体状况差的患者也可选择EMR；对于身体状况良好、可切除的局限性胃癌患者首选外科手术；对于大部分晚期胃癌患者，可给予新辅助化疗或术前联合化放疗，再根据情况给予外科手术；对于肿瘤无法切除但身体状况良好的患者或局限性胃癌但身体状况差的患者可给予化疗或联合化放疗；对丁身体状况极差的复发、转移患者应给予最佳支持治疗，据情况可选择联合免疫治疗及中I矢治疗。对身体状况好但肿瘤无法切除或身体状况差的患者，在初始治疗后应再次进行分期，根据分期情况决定后续治疗。对于术后T1N0 期患者应观察随访；术后T2N0若无高危因素，也应观察随访；T2N0有高危因素、T1-4N+的术后患者，给予术后常规化疗或术后联合化放疗。但各个医院术后常规化疗方案不尽统一，至今仍无标准的术后化疗方案，今后应该多开展此类临床研究。尽管胃癌治疗发展较快，尤其早期胃癌部分患者手术后完全治愈，但是大部分患者发现时即为局部晚期或已有转移，部分早期患者最终也复发、转移，此类病人常规给予化疗，部分联合免疫治疗、中医治疗、靶向治疗及最佳支持治疗，但是大多数患者总生存期不令人满意。化疗药物的选择及耐药、初始治疗后复发与转移、靶向药物治疗的耐药性、免疫治疗、热疗的高效性都是急需解决的问题。因此，寻求更加有效的化疗方案、靶向治疗、免疫治疗及热疗，是未来胃癌治疗临床研究的重点和方向。 木研究釆用配对对照的方法，观察腹腔循环热灌注联合化疗(DCF或ECF化疗方案)治疗晚期胃癌，并与单纯静脉化疗(DCF或ECF化疗方案)比较，观察腹腔循环热灌注联合化疗的有效性和安全性。1.病人与方法1.1纳入、排除及退出标准收集自2008年5月至2010年5月西京医院肿瘤中心收治的晚期胃癌患者，按接受不同化疗方案以及是否有腹水等状况进行分层，采用配对对照的方法使其对应的患者间临床特征均衡。纳入标准：①经病理组织学或细胞学诊断为胃癌；②局部晚期不能手术或有远处转移、或伴腹水；③既往未曾接受过姑息性化疗；④无化疗禁忌症；⑤无肠梗阻、腹腔粘连、腹腔内感染或各种痿存在；⑥预计生存期大于3个月；⑦患者及家屈知情同意并且依从性好。排除标准：①术后无可评价的病灶；②既往接受过姑息性化疗；③过敏体质；④哺乳期或孕期妇女；⑤有肠梗阻、腹腔内感染、腹腔粘连或各种痿存在；⑥预计生存期小于3个月；⑦联合放疗、中医、免疫及靶向等治疗；⑧有化疗禁忌症。退出标准：①对本方案化疗药物过敏者；②未按照本方案用药者；③病例失访；④病人出现不能耐受的毒副反应，可随时退出，计入安全性分析，但不计入疗效分析；⑤病人有权自愿退出该研究。1.2治疗方法单纯静脉化疗者接受以下两种方案Z—,DCF方案：多西他赛(DXT)75mg/m2,iv,dl；顺钳(CDDP)75mg/m2,iv,dl；5■氟尿卩密呢(5-Fu)750mg/m2,civ,dl-5,21天为1个周期。ECF方案：表阿霉素(EPI)60mg/m2,iv,dl；CDDP75mg/m2,iv,dl；5-Fu750mg/m2,civ,dl-5,21天为1个周期。接受腹腔循环热灌注联合化疗者，分别将DCF和ECF方案中CDDP经腹腔给药，其余药物经静脉给予，同时进行腹腔循环热灌注治疗。给予CDDP者当日及次日水化，保证24小时尿量在2500ml以上；DXT用药期间 给予地塞米松预防过敏反应；给药后每3天复查血常规，每周复查肝肾功能，出现骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子(GranulocyteColony-StimulatingFactor,G-CSF)治疗以保证下一周期治疗能按吋进行。每治疗两个周期后评价疗效及毒副反应。评价有效和稳定的病例继续按照方案治疗，直至应用该方案4・6周期。1.3腹腔循环热灌注治疗方法在治疗前充分做好患者的心理护理，消除其不良情绪，同时向患者介绍疗效好的病例，尽可能解除患者的顾虑和恐惧心理，使其积极配合治疗叫本研究应用腹腔循环热灌注机为AstronantTRL2000型机。在B超引导下行常规腹腔穿刺术；无腹水者，先连接输液器于腹腔内注入温热的0.9%氯化钠注射液(NS)500ml,明确穿刺针在腹腔内无阻力，再灌入温热(43-44°C)的0.9%氯化钠注射液1500-3500ml,以稍感腹胀即可；再穿刺置入输出针并连接热循环灌注机管道，开始循环热灌注治疗；将治疗程序调节为入体温度43-44°C,出体温度39-4PC,持续时间lh“最后排出部分液体，腹腔剩余液约1500ml,注入化疗药物CDDP,常规注入地塞米松10mg、速尿20mg(l22］；对于腹水患者，根据腹水量、性状进行不同处理：若腹水粘稠或呈乳糜样，则将NS边灌注边放出，以NS置换腹水使其恶性成分冲淡或稀释；腹腔循环热灌注治疗在静脉给予化疗药物开始，于dl、3、5进行，腹腔灌注化疗药物CDDP同时或分次给予。1.4观察指标及评价标准近期疗效观察指标gw］：有效率(responserate,RR)RR=CR+PR,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)DCR=CR+PR+SD和腹水治疗有效率、行为状况评分(卡式评分)改善、毒副反应发生率。远期疗效观察指标：1年生存率(l・yearsurvivalrate)＞中位无进展生存期(medianprogressfreesurvival,MPFS)和中位总生存期(medianoverallsurvival,MOS)。1.4.1近期客观有效率近期疗效按实体肿瘤疗效评价RECIST标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)心」判定为：①完全缓解(completeresponse,CR)：所有病灶完全消失；②部分缓解(partialresponse,PR)：可测病灶(最长径的总和)缩小30%以上；③疾病稳定(stabledisease,SD)：病灶无变化、或缩小未达到PR、或增大未达到PD；④疾病进展(progressivedisease,PD)：病灶最长直径总和增大20% 以上，或岀现新发病灶；⑤对于评定为CR或PR者，于4周后再进行确认。近期客观有效率(responserate,RR)RR=CR+PR,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)DCR=CR+PR+SD冋回和腹水治疗有效率。腹水治疗效果评价按世界卫牛组织WHO标准血6】，根据腹腔B超液性暗区深度减少范围来判定。①缓解：治疗1周后腹腔B超液性暗区深度减少幅度＞50%；②部分缓解：腹腔B超液性暗区深度减少幅度＞25%.＜50%；③无效：腹腔B超液性暗区深度减少幅度＜25%；④恶化：腹腔B超表现的液性暗区深度增加。1.4.2生活质量变化根据卡式评分(KPS评分)比较治疗前和治疗后的生活质量，评分N10分为生活质量改善，变化在10分以内为生活质量稳定，减少勺0分为生活质量下降。1.4.3生存状况无进展生存期(progressfreesurvival,PFS)为从配对分组开始至疾病进展的时间［切。总生存期(overallsurvival,OS)为患者接受治疗Z口起至任何原因导致的死亡或末次随访时间［|绚。1.4.4毒副反应按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准(theNationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria,NCI-CTC)3.0版进行观察记录毒副反应冋。1.5统计学方法应用SPSS13.0软件分析计算，近期疗效分析采用力检验,生存时间分析采用KaplamMcici•法，所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1患者一般情况自2008年5月至2010年5月西京医院肿瘤中心收治的晚期胃癌患者共241例，按照配对对照的方法，接受腹腔循环热灌注联合化疗以及单纯静脉化疗的患者各项临床特征相似，经统计学分析，差异无显著性（P>0.05）o（见表1）表1腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯静脉化疗者临床特征 临床特征联合治疗n（例）单纯化疗n（例）男8585女3536年龄（岁）26-3914840-60536161-805352屮位年龄5756KPS评分>904041804955703125 临床分层局部晚期不能手术3841有远处转移8280有腹水7674病理学类型低分化腺癌3028屮分化腺癌3233高分化腺癌1012粘液细胞癌2018印戒细胞癌1314其他1516注：P>0.052.2近期疗效入组患者均至少完成两个周期的治疗。112例患者共接受了388周期DCF方案化疗，其中联合化疗者56例共接受193周期治疗，单纯化疗者56例共接受195周期治疗，化疗平均剂量强度相似。129例患者共接受了439周期ECF方案化疗，其中联合化疗者64例共接受218周期治疗，单纯化疗者65例共接受221周期，化疗平均剂量强度相似。DCF方案联合化疗者与DCF方案单纯静脉化疗者RR分别为69.6%(39/56)和48.2%(27/56),其差异有统计学意义(P<0.05)；DCR分别为91.1%(51/56)和73.2%(41/56),其差异有统计学意义(P<0.05)；ECF方案联合化疗者与ECF方案单纯化疗者RR分别为67.2%(43/64)和49.2%(32/65),其差异有统计学意义(PV0.05)；DCR分别为93.8%(60/64)和72.3%(47/65),其差异有统计学意义(PvO.Ol)。(见表2) 表2腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯化疗者近期疗效DCF方案ECF方案联合化疗N=56单纯化疗N=56联合化疗N=64单纯化疗N=65CR9496PR30233426SD12141715PD515418RR69.6%48.2%67.2%49.2%P值0.0210.039DCR91.1%73.2%93.8%72.3%P值0.0140.001注：总的联合化疗组和单纯化疗组有效率分别为68.3%和48.8%,PV0.01；总的联合化疗组和单纯化疗组临床获益率分别为92.5%和72.7%,P<0.0k2.3伴有腹水治疗效果伴癌性腹水联合化疗者76例，单纯化疗者74例，有效率分别为65.8%和48.6%,差异显著（PV0.05）。（见表3）表3.腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯化疗者腹水治疗效果nCRPRSDPDCR+PR联合化疗76143620650单纯化疗74531281036注：P<0.052.4生存状况分析对241例接受治疗的晚期胃癌患者进行随访，随访日期截至2010年5月31日，获得OS随访者152例，获PFS随访者178例。联合化疗者与单 纯化疗者MPFS分别为9.8个月和7.7个月，MOS分别为15.7个月和11.8个月，一年生存率分别为61.7%和48.8%。（见表4）表4.腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯静脉化疗者一年生存情况病例数（n）1年后生存例数（1年生存率％）联合化疗12074(61.7)单纯化疗12159(48.8)注：P<0.052.5生活质量变化联合化疗者和单纯化疗者Kamofsky评分变化分别为：提高70例和55例（58.3%和45.5%）,（PV0.05）。见表5表5.腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯化疗者牛活质量n提咼稳定下降提咼率（％）联合化疗12070341658.3单纯化疗12155363045.5注：P<0.052.6毒副反应观察血液学及非血液学毒副反应主要有骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道反应、周围神经毒性、脱发，但损伤程度均较轻，以I、II度为主，无病人因不良反应而停止治疗，也无治疗相关性死亡。接受腹腔循环热灌注化疗的少部分患者在当天有轻度的腹胀，数小时后可自行缓解。有2例患者出现了轻微的化学性腹膜炎，表现为轻微腹部灼热、腹痛，经对症治疗后缓解。无1例发牛腹腔内感染。 表6.腹腔循环热灌注联合化疗者与单纯静脉化疗者毒副反应观察不良反应联合化疗2-4单纯i化疗2-4(度)01234(%)01234(%)WBC|9214122011.79313123012.4HBJ8618124013.38816125014.0Plt|83257501085246609.9肝功损害99165004.298176005.0肾功损害110100000.011290000.0恶心呕吐腹泻8325111010852412009.9心率失常11451000.811361101.7脱发98175004.290237106.6化学性腹膜炎1182000012100000.0注：P>0.053讨论胃癌(gastriccancer,GC)是消化系统最常见的恶性肿瘤。在我国，胃癌的发病率居消化系统恶性肿瘤Z首［⑹。由于有效的早期筛查受到诸多限制，因此晚期胃癌在临床上更为常见〔切。目前己有充分的证据表明，化疗可以减轻症状、控制肿瘤生长、延长生存期和改善晩期胃癌患者的生活质量；因此，以化疗为主的内科治疗成为晚期胃癌治疗的一线选择［"°】。自20世纪60年代，5-FU开始用于胃癌的治疗，经过40余年的发展，5・FU仍是治疗晚期胃癌的最基木药物；目前大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-Fu或其衍生物［】勿。顺钳为含钳的金属络合物，主要作用靶点为DNA,作用于DNA链间及链内交链，形成DDP〜DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，为治疗晚期胃癌的基木用药，目前治疗晚期胃癌的化疗方案中大部分都含有顺钳，很多国家把FUP方案(5-FU/CDDP)作为胃癌的标准化疗方案［⑶J对于复发或转移的胃癌患者，在FUP(5-FU+顺钳)方案中加入表柔比星(ECF方案)，结果发现可增加约10%的有效率，总生存期增幅在1个刀左右［①］。另有荟萃分析显示，在顺钳+5・FU方案中加入蔥环类抗肿瘤药(表 阿霉素，ECF方案)可延长胃癌患者的总生存期约2个月冋。因此ECF方案作为NCCN指南中晚期胃癌化疗1类推荐方案之一，在临床应用较广［134J35］o多西他赛是新一代紫杉类烷化物，作用于微管蛋口，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，从而发挥治疗肿瘤作用⑴一项随机对照III期临床试验⑺］(V325,多西他赛(D)联合顺钳(C)、5・FU(F)方案对照顺钳(C)联合5-FU(F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者)中，多西他赛在多项疗效指标中都证明其更为有效：RR(37%vs25%),OS(9.2月vs8.6月)，死亡危险下降23%,2年生存率提高(18.4%vs8.8%),因此，2006年3月23口美国食品与药物管理局(FDA)批准多西他赛注射剂联合顺钳和5■氟尿U密噪治疗以前未接受过化疗的晚期胃癌，包括胃食管交界(GE)癌，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。但是联合化疗较常出现不同程度的毒副反应及多重耐药〔⑺，因此，如何进一步提高化疗疗效及改善患者生存质量，是R前晚期胃癌治疗研究的热点。肿瘤组织对热敏感ll36J,通过对细胞杀伤作用、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管的生成、提高化疗药物的敏感性、增强免疫功能及放化疗的敏感性，在肿瘤的综合治疗中发挥重要作用；同时由于热疗不会对机体产生不良影响，因而被誉为“绿色治疗川切。肿瘤细胞对热耐受性低，延长加热时间可加重癌细胞的损伤和抑制增殖〔⑼。热化疗是根据癌肿组织细胞与正常组织细胞对温度的耐受性的差异及化疗药热增敏效应杀伤肿瘤细胞的原理而进行的化疗与热疗联合的治疗方式［习。化疗药物对肿瘤组织仅能渗透＜3mm.而高温可以促进这种渗透增加到5mm［122］；因此，高热与化疗药物并用可以提高肿瘤内药物浓度，增强药物的抗癌效应，同时乂不损伤正常细胞的一种治疗方法，两者联合应用有助于防止或推迟耐药性的产生，其最大优点是无创或微创，能有效缓解病人疼痛和症状，提高病人生活质量。另有研究显示热疗能激发机体免疫，引起自身抗肿瘤作用，并抑制肿瘤的转移；即使是局部热疗，也有这样的作用，而且不论对原发病灶述是对转移病灶热疗均能产生免疫刺激，导致局部及远处病灶的消亡〔厲］,此即肿瘤热疗的异位效应。热疗可增强NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性及免疫能力并促进IL・6、IL・8、TNF等细胞因子的合成〔以】。因此，热疗改变了肿瘤细胞的免疫原性，使机体的监测系统得以认识，从而引起免疫反应，起到杀伤肿瘤的作用［⑹】。顺钳进入体内后主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，25%〜45%由尿排出。腹腔内注射顺钠后腔内器官浓度为静脉注药的2.5〜&0 倍，故对于预防晚期癌肿腹腔转移及治疗腹腔转移癌、癌性腹水方面疗效明显〔⑹。体腔恒温循环热灌注配合热增敏的化疗药，让热能及药物均匀散布于体腔及脏器问，达到有效治疗癌性积液和防治肿瘤在体腔内种植、转移的FI的；因此，体腔恒温循环热灌注配合热增敏的化疗药，可作为防治体腔转移癌以及全身化疗的补充治疗说2】。有研究表明，顺钳是热增皱的化疗药，故予顺钳注入腹腔行热循环治疗，是治疗晚期胃癌的较好选择〔QI。本研究表明，腹腔循环热灌注联合静脉化疗和单纯静脉化疗治疗晚期胃癌均有效，但在有效率、临床获益率、腹水治疗有效率和中位无进展生存期、中位总生存期、生活质量等方面，腹腔循环热灌注联合化疗明显优于单纯静脉化疗，并且毒副反应无明显增加。FI前肿瘤的治疗已不在片面追求近期有效率，而是更看重对其远期生存和生活质量的影响。本研究结果表明，腹腔循环热灌注联合全身化疗是一种有效、安全的胃癌治疗方法，值得在临床中推广应用。胃癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前列，且患者确诊时多为晚期⑴。胃癌目前的治疗手段包括：手术、化疗、放疗、生物治疗、热疗和中医治疗等综合治疗，但晚期胃癌的预后不令人满忌、O致力于探索热疗与化疗联合治疗对晚期胃癌的作用，期望证实腹腔循环热灌注联合化疗是治疗晚期胃癌的有效手段。本研究采用配对对照的方法，观察应用腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌患者，并与单纯静脉化疗比较，评价了腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌的疗效和毒副作用。研究结果总结如下：①腹腔循环热灌注联合化疗者（120例）与单纯静脉化疗者（121）治疗有效率分别为68.3%和48.8%（PV0.01）；②临床获益率分别为92.5%和72.7%（PV0.01）；③其中腹水控制有效率，联合治疗者（76例）与单纯化疗者（74例）分别为65.8%和48.6%（PV0.05）；④治疗后两组KPS评分提高率分别为58.3%和45.5%,（P<0.05）；⑤2〜4度血液学毒性及消化道不良反应二者相当（P>0.05）；化学性腹膜炎联合化疗组略高（2例）（P>0.05）,可耐受；⑥1年生存率分别为61.7%和4&8%（P<0.05）,中位无进展生存期分别为9.8个月和7.7个月；中位总生存期分别为15.7个刀和11.8个月。综上所述,腹腔循环热灌注联合静脉化疗是治疗晚期胃癌的有效方法， 其在近期疗效、生活质量改善、癌性腹水控制、远期疗效方面均显示岀优越性，并且毒副反应无增加，是晚期胃癌治疗的较好选择，值得在临床屮推广应用和进一步观察。参考文献[1]TateishiR.ShiinaS.OhkiT,etal.Treatmentstrategyforhep-atocellularcarcinoma:expandingtheindicationsforradiofre-quencyablation[J].JGastroenterol,2009,44(19)142-146[2]SaitoY,ShimadaK,OhnoY,etal.5-FU/l-LVTherapyisUsefulforHemodialysisPatientswithAdvancedGastricCancenGanToKagakuRyoho.2011Mar;38(3):449-451.[3]方悴，刘文超，黄颖.膀胱癌局部灌注化疗加射频热疗患者的护理.护理学杂志，2005,20(21)：13-14[4]HildebrandtB,WustP,AhlemO,etal.Thecellularandmolecularbasisofhyperthermia[J].CritRevOncolHema-tOI,2oo2,43(1)：33-56.[5]黄颖，刘文超.高频透热联合化疗治疗恶性肿瘤110例护理观察.屮华护理研究，2005,19：1274[6]BremerK,MeyerA,LohmannR.Pilotstudyofwhole-bodyhyperthenniacombinedwithchemotherapyinpatientswithmetastasizedpretreatedprogressivebreast,overian.andcolorectal,carcinomas[J]TumordiagnoTher,2001,22115・120.[7]MarmorJB.Interactionsofhyperthermiaandchemotherapyinanimals[J]CancerDes,1979,39(6)2285.[8]DahlO.Interactionofheatanddrugsinvitroandinvivo.InSeegenschmiedtMH.FessendenP?VernonCC(eds):ThermoradiotherpyandThermochemotherapyVolume1.Berlin:SpringerVerlag1995;103-121[9]YonemuraY,KawamuraT,BandouE,etaLTreatmentofperitonealdisseminationfromgastriccancerbyperitonectomyandchem.-ohyperthermic 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体力状况评分止常，无症状和体征ioo-能进行正常活动，有轻微症状和体征90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征80生活可自理，但不能维持正常'生活工作70生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助60常需人照料50生活不能自理，需要特别照顾和帮助40生活严重不能自理30病重，需要住院和积极的支持治疗20重危，临近死亡10死亡0注：得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗。得分越低，健康状况越差，若低于60分，许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施。 个人简介和研究成果姓名：张晓飞出生年月：1975.10性别：女籍贯：陕西•榆林政治面貌：群众专业：肿瘤学目前单位：延安市人民医院主要工作和学习经历1996.09〜2001.072001.07〜2008.092008.09〜至今山西医科大学学士学位延安市人民医院内科第四军医大学研究生管理大队攻读学位期间发表文章张晓飞，刘文超，喻召才，杨静悦，刘都户，孙娟华，张引亮.腹腔循环热灌注联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究.现代肿瘤医学，2010,18(12)：2415-2419在我攻读硕士研究生学位即将结束之际，真诚地、衷心地感谢所有帮助过我的人。 首先要衷心感谢我的导师刘文超教授，教授因材施教、诲人不倦、学识渊博、作风严谨，给予我极大的帮助！从入学课程选择到研究选题，从研究方法到数据收集，从资料整理到统计分析，从论文书写到发表，三年来不仅在学业上给我以悉心教导，同时在思想上、牛活上给予我极大的帮助，使我在各方面有了长足的进步。导师高尚的人格魅力、忘无我的工作态度、高超的医疗技术深深地启迪了我！同时要感谢第四军I矢大学西京I矢院肿瘤中心全体老师、同事的大力支持和指导！导师刘文超教授、范黎副教授、刘都户副教授、薛妍副主任、俞召才副主任、张红梅主治医师、陈衍主治医师、杨静悦主治医师等多位老师的莫大支持和无私帮助！感谢帮助和关心过我的老师、同学、同事和朋友！感谢我的家人和父母,他们的理解、支持、鼓励和关心是我坚实的后盾！最后，再次向导师、关心和帮助过我的所有老师和朋友致以最诚挚的感谢!