治疗药物监测与临床合理用药的方案设计

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1、第二章治疗药物监测与临床合理用药的方案设计教学要求掌握：1.血药浓度的概念和相关理念；2.治疗药物监测的实施方法；3.结果解释的程序；4.给药方案设计。熟悉：实施治疗药物监测的指征和原则。了解：血药浓度测定方法。第一节血药浓度一、概述1.血药浓度：是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度。2.血药浓度与个体化给药美国学者：Brodie时间：1967年地点：纽约大学医学中心报告：“人类对药物代谢的异质性”内容：由于个体差异的原因，使得药物的血浓度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己

2、剂量方案的时代即将来临。争议：由于受当时分析测试技术等条件的限制，许多人认为他的观点不符合临床实际。价值：最早提出了“个体化用药”的概念。药物动力学(Pharmacokinetics)测定血药浓度→数学模式阐述体内过程临床药物动力学(ClinicalPharmacokinetics)测定血药浓度→定量标准(疗效/毒副作用)→调整临床用药剂量和给药方案生物药剂学(Biopharmaceutics，Biopharmacy)测定血药浓度→研究各种剂型的生物效应→人体生物利用度3.与“血药浓度”相关的学

3、科药物进入人体后，由血液运送至其作用部位，并与受体形成可逆性的结合，从而产生药理作用。对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。二、血药浓度与药理效应进入人体血液中的药物可通过扩散进入细胞外液和细胞内，并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律。这样，测定血液中的药物浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度。因此，药理作用的强弱和持续时间，与血药浓度呈正相关。药物体内过程药理作用与血药浓度呈正相关，而与每日的总剂量相关性较弱，因为剂量与

4、血药浓度之间相关性较差。示例：42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大；在有效范围内(10～20μg／ml)的仅1l例(26.2％)，低于10μg／ml的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有3例超过30μg／ml。剂量与血药浓度之间相关性较差的原因，是因为存在着较多的影响血药浓度的因素。三、影响血药浓度的因素1.药剂因素2.生理因素3.病理因素4.遗传因素5.环境因素6.时间因素1.药剂因素（1）药物在胃肠内的降解，如红霉素可

5、被胃酸分解，地高辛可被肠内细菌分解等。（2）药物吸收后的首过效应，如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的肠壁首过效应。普萘洛尔等β受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等抗抑郁药，利多卡因、维拉帕米等抗心律失常药都具有明显的肝脏首过效应。（3）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间吸收速率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化。2.生理因素新生儿的器官、组织发育尚不全，功能尚不完善，药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点。老年人因肝、肾功能减退，对许多药物的代谢和消除能力降低，导致血药浓度升高。女性在妊娠、分

6、娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性。3.病理因素胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度；严重的低蛋白血症如肾病综合征、肝硬化病人的蛋白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高；心肌梗死病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，引起血药浓度增高而产生毒性反应；肝炎、肝硬化和脂肪肝等疾病可不同程度地影响肝药酶活性，肾功能不全可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应。4.遗传因素不同种族或同种族不同个体之间药物代谢酶活性存在先天差异，从而影响代谢药物的能力，使

7、代谢呈现多态性。肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：氧化代谢酶(CYP2D6和CYP2C19)，S-甲基转移酶N-乙酰转移酶(NAT2)。如地西泮(pan,安定)个体差异：弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约1倍，血浆消除半衰期可延长1倍之多。种族差异：中国人地西泮的氧化代谢能力显著地低于白种人，白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量1倍。5.环境因素工作环境中长期接触一些化学物质如DDT、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可诱导肝药酶的活性，加速药物的代谢；铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢

8、。6.时间因素人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响。如口服吲哚美辛，血药浓度在早晨7∶00服药时偏高20％，而19∶00服药时偏低20％。1.有效血药浓度有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的范围，该范围又称治疗窗(therapeuticWindow)。临床上常将此范围作为个体化绐药的目标值，以此作为调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳疗