临床给药方案设计与治疗药物监测

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1、第一节临床给药方案设计一、给药方案（dosageregiman)的定义：为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。临床最佳给药方案二、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。三、设计给药方案应考虑的因素1药物的药效学性质；2药物的药动学性质；3患者的生理及病理因素；4其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。四、给药方案制定的一般步骤1确定期望的血药浓度（1）查阅文献：MEC，MTC（2）临床观察最佳疗效值：Ceff2确定必要的参数（1）文献参数（2）个体参数3确定

2、模型；尽可能简化4计算（1）给药间隔（2）给药剂量第二节治疗药物监测与个体化给药一、血药浓度与药理作用（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度

3、的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为50～100ug/ml镇痛作用＞250ug/ml抗风湿作用350～400ug/ml抗炎作用（二）影响血药浓度的因素1生理因素(PhysiologicalFactors)（1）年龄(age)（2）性别(maleorfemale)（3）种族(民族)；（4）肥胖(fat)；（5）遗传(heritage)：机体的血浆

4、蛋白水平及药物代谢酶的差异等。2病理因素(PathologicalFactors)肝功能损害(hepaticinjury)肾功能损害(renalinjury)心脏疾患(heartdisease)胃肠疾患(gastricdisease)3药物因素(DrugFactors)制剂因素(preparationfactor)药物相互作用(druginteraction)影响的结果(TheResult）不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。长期以来医生们一直希望能实

5、现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。二、治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring，TDM)的基本理论（一）TDM的定义：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。（二）TDM的核心：给药方案个体化。（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。（四）TDM的两个重要组成部分：1临床药理学：

6、理论基础2血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法，这是治疗药物监测的前提。常用的方法有(1)高效液相色谱法（HPLC法）：优点：可测定大部分药品，且干扰小，还可测定代谢物。在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。缺点：(2)荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。TDx的优缺点：快速方便微量准确费用昂贵，使用受限(3)酶免疫(EMIA)法等。其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。总结进行TDM的必要条件1血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关

7、系）2有效治疗浓度范围已经确定的药物。3TDM实验室的建立；4专业人员；三、需进行TDM的药物1治疗指数低、毒性反应强的药物；2具有非线性动力学特性的药物；3药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；4用于防治—些慢性疾病发作的药物。5个体差异大，具有遗传种族差异的药物。6有效血药浓度随治疗目的不同的药物。4确定合并用药的原则；5医疗事故的鉴定依据。四、哪些情况下需要进行TDM1．治疗如果失败会带来严重后果时；2．病人的肝肾功能损伤时；3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；4．提供治疗上的医学法律依据。5.合并

8、用药。五、TDM在给药方案个体化中的应用Page2911~9六、TDM的意义1指导临床安全有效用药下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：表六例患者庆大霉素血药浓度监测结果庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。第