中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 22

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1、第二十二章非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。是机体对感染的一种防御机制。炎症主要表现为红肿、疼痛等。对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。自20世纪50~60年代出现保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等药物后，非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点。20世纪70年代初，人们发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环

2、氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。由此，促进了非甾体抗炎药的发展。非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用。临床主要用于抗炎、抗风湿；通常所说的解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗炎作用。风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。第一节非甾体抗炎药的作用机理(MechanismofActionforNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质TheMetabolismofArachidonicAcida

3、ndInflammatoryMediator炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸（arachidonicacid，AA）的代谢过程有关。当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸，花生四烯酸的体内代谢在炎症过程中起着重要作用。花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化：①在环氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）1．前列腺素前列腺素是天然存在的一类含有2

4、0个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种。具有广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具有较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。2.白三烯白三烯是一类含有20个碳原子的羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。白三烯可调节白细胞功能，白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）可增加血管的通透性，促进

5、血浆渗出而导致水肿；白三烯B4（LTB4）是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。花生四烯酸除了代谢为前列腺素外，在5-LOX催化下生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经一系列的代谢过程生成白三烯。二、非甾体抗炎药的作用靶点TargetofNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs在花生四烯酸代谢途径中，与炎症介质生成相关的酶主要是环氧合酶和脂氧合酶。目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过分别抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。1．环氧合酶（Cycloxygenase，CO

6、X）COX存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性。1976年首次纯化得到。1989年发现另一种新的COX同工酶（COX-2），它和“经典”的COX-1一样，能将花生四烯酸氧化成PGG2并转化成PGH2，但在其他方面二者有较大的差别。COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。从治疗学角度分析，COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上：COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变

7、血管张力等。COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。COX-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的PG增加，导致炎症反应和组织损伤。传统NSAIAs在抗炎的同时会产生对COX-1的抑制，进一步引起胃肠道溃疡。COX-2的选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶的催化生成白