[精华版]基因治疗血友病

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1、血友病的基因治疗概述血友病分为遗传性血友病和获得性血友病。前者是一组先天性单基因遗传性凝血因子V111（FV111）、IX（FIX）或者XI（FXI）缺乏而导致的凝血功能障碍的出血性疾病，而后者一般同时缺乏2种或者多种凝血因子，常继发于肝炎、肝硕化、肝癌转移等肝脏疾病，某些血液病（如急慢性白血病）、淋巴瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和尿毒症等。我们主耍就就遗传性血友病（简称血友病）的基因治疗作一综述。1血友病的机理及传统治疗方法血友病特点为早年发病，轻微外伤或小手术后的持续反复甚至自发出血，多有家族史并多发于男性。根据凝血因子所缺乏的种类可以分为血友病

2、A（FV1H缺乏）、血友病B（F1X缺乏）和血友病C（FXI缺乏），血友病A约占血友病的85%,血友病C在临床上比较罕见，血友病A、B均为X染色体隐性遗传，而血友病C则为常染色体不完全隐性遗传。血友病的基础研究（包括血友病相关凝血因子的SNP>STS、STR等多态性位点）已经比较成熟，其基因突变有着高度的界质性，包括基因缺失、异常基因片段的插入、基因片段的重排和点突变等。对于小片段的缺失、插入和点突变来说，血友病的严重程度取决丁•该突变所在结构域的功能，但也冇极少数血友病患者编码区及其旁侧序列并未发生突变。在FVIII等凝血因了的转运过程中，许多蛋白质也参

3、与其活性、非活性形式转换的调控，编码这些蛋白质基因的突变也会引起血友病样症状的岀现。随着发病率较高的疾病得到越来越好的诊治，以前被人们认为发病率较低的血友病，因其严重威胁着血友病患者的生活质量而越来越受到重视。目前血友病的传统疗法主要有替代疗法（对症补充血浆制剂和凝血因了浓缩制剂）、重组凝血因了疗法［3］和预防疗法等。替代疗法中患者会产生相应凝血因子的抑制物而抵消30%甚至更多的凝血因子活性，且存在传播病毒的危险。针对传统的浓缩或高纯凝血因子所产牛的抑制物，临床上有采用猪FV1II浓缩制剂来解决，因为猪FV1I1与抑制物的亲和力比人FVffl要高的多；另外

4、，绕过内源性凝血途径利用FW1旁路制剂（凝血酶原复合物（PCC）和激活的凝血酶原复合物（APCC））也可以促凝；目前有1种新的旁路制剂，即重组活化的FVH（rVlki）,由于它的酶促反应局限在细胞表面，所以大大降低了全身凝血活化和血栓并发症等副反应，其高效性和安全性已得到认可；但是高昂的治疗费用及副作用，使猪源性FVII1及rFVTIa的应用均大打折扣［4］,通过基因工程方法生产的重组凝血因子虽然减少了传播病毒的危险，可也存在一些副反应（笫1、2代制品）和理论上的危险［5］。预防疗法则主要是针对降低血友病发病率、捉高患者生活质量而采取的措施。此外，屮医药在

5、血友病治疗上也取得了一定的进展，北京椿树医院血友病治疗中，6E报告了他们对424例血友病（A型、B型）患者采用中药治疗的情况，结果比较乐观，但相关的项目监测述有待进一步证明。以上疗法均需终身治疗且收费昂贵，因此血友病被形象地称为“贵族病”。基于传统治疗的缺点，20世纪中末期兴起的基因治疗在血友病治疗领域的研究备受关注。2血友病基因治疗基因治疗是一种以改变基因表达为基础的治疗与预防遗传性疾病和多因素疾病的方法，它通过基因工程的实验手段，将正常基因（包插调控序列）导入基因缺陷的患者体内，使导入的基因发挥作用或使缺陷基因在原位得以校正和修复，从而纠止基因缺陷导致

6、的各项异常表现。门1979年被首次运用于疾病治疗研究以來,基因治疗经过了准备期（1980—1989年）、狂热期（1990—1995年）和理性期（1996年至今）3个阶段［7］,这其问，因其所引发的毒副反应以及生殖细胞水平的基因治疗所涉及的一些伦理问题，曾一度处于停滞状态。国内自薛京伦等［8于1991年首次开展血友病基因治疗以来，血友病的基因治疗受到了广泛关注，并于20世纪末期有了长足进展。血友病所以成为基因治疗研究的首选在于：1）血友病系单基因造成的凝血紊乱，基因水平上的发病机制已较为清楚，如FXI基因突变的相关数据库已建立（http：//www・fac—

7、torxi.org）0较之以前在血友病相关凝血因子基因、蛋口结构及其功能上的研究，近年来冇不少学者致力于研究患者血小板聚集率以及FVIII基因表达的调控［9］。2）止常血浆中凝血因了的含量很少［（g-mg）/L］,并且约止常凝血因子浓度的10就可以维持正常凝血，而对于FVII1缺乏患者來说，1%—5就能维持正常凝血［1。3）凝血因子在血浆屮的水平没有很严格的调控，凝血因子在正常人群中的范围跨度较大，FV1II、FIX的正常上限可达150。4）除肝脏能产生凝血因子外，其它一些器官也能产生，靶器官的可选择范围较宽。5）凝血因子的相关基因已经克隆分离。6）构造动

8、物模型时可选用体型较大的动物（如狗），与人体环境较为相近。腺病毒载