难治性支原体肺炎的临床诊治

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1、难治性肺炎支原体肺炎的临床诊治上海交通大学附属儿童医院呼吸科（200040）董晓艳肺炎支原体(mycoplamsapneumoniae,MP)感染在社区获得性呼吸道感染占有重要的病原学地位，在日本进行一项前瞻性研究显示肺炎支原体肺炎占大年龄[1]儿童肺炎40%。MP可以引起上下呼吸道感染，病程大部分呈亚急性、渐进性，可持续1个月以上。开始有咽痛，一旦感染波及气管、支气管、细支气管，就可能出现顽固难愈的咳嗽、持续干咳或少痰，影响患儿睡眠，可以引起喘息，发热并不明显或仅低热。5％（3％～10％）MP感染是严重的，例如引起肺炎等，有肺部大片状阴影、肺部的实变、胸腔积液，

2、由于粘液阻塞而导致的肺不张和闭塞性细支气管炎等，出现有呼吸困难、气急、喘息等，一些危重儿还可出现ARDS。混合其他病原感染者、免疫缺陷或药物性免疫抑制患儿、唐氏综合征和镰状细胞性贫血患儿以及有心肺功能障碍者MP肺炎往往较重。要注意：5～15y儿童最易发生MP肺炎。随着支原体肺炎发病率不断上升中，它的治疗和预后一直是临床医生所关注的。在亚洲，首先出现了有关难治性肺炎支原体肺炎（refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP）的报道，而且发生的病例有不断增加的趋势。在临床治疗中，对于这一类型的肺炎支原体肺炎，一些学者也提出了各

3、自的意见，但就目前来讲尚未形成共识。以下，就RMPP我们来做一阐述，希望从中能得到一些启示。一、难治性支原体肺炎的定义近年，国内外杂志上均使用难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia）这一名称，其尚无统一确切定义日本学者提出难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）的定义为肺炎支原体肺炎的患儿在大环内酯类抗生素治疗[2]一周后，发热和影像学表现仍持续恶化。目前国内临床基本达到共识为（1）大环内酯类抗生素治疗效果不佳（正规应用大环内酯类抗生素1周左右，患儿病情仍未见好转）;(2)患儿合并肺外多系统并发症，病情重（除严

4、重肺部病变外还伴有肺外多系统损害）；（3）病程较长（一般可>3~4周），甚至迁延不愈，而[3]且其中相当一部分是重症支原体肺炎。1按照以上难治性肺炎支原体肺炎的定义中有相当一部分是重症MP肺炎。对“难治”者要重新审核MP肺炎的诊断，除外其他病原体引起的肺炎包括肺结核，除外非感染性肺部疾患。确定MP肺炎者要考虑存在支原体血症；要考虑存在全身炎性反应综合征或自身免疫反应；要考虑合并其他病原微生物感染，包括病毒、细菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等感染；要根据PK/PD原则审视现行治疗的合理性，包括选用抗生素、其剂量、每日用药次数、患儿依从性和疗程等；最后，要警惕MP对大环内

5、酯类抗生素的耐药。二、难治性肺炎支原体肺炎的发病机制：由于MP感染引起的病理变化是病原体本身及其激发的免疫炎性反应共同作用所致,故目前对难治性肺炎支原体的发病机制理解，主要认为与免疫反应有关，此外也与对大环内酯类的耐药和混合感染等有密切联系。（一）炎性反应及炎性因子作用肺炎支原体肺炎的发病机制中细胞免疫反应是很重要的一个因素，其中有TNF-α、IFN-γ,IL-4、IL-6、IL-8等多种细胞因子参与。这些细胞因子可以加重疾病的发生和发展，引起了机体进一步损害。Tanaka等证实血清IL-18水平在重症支原体肺炎要高于轻症的患者，它与肺叶受损的范围相关，而且IL-

6、18[4]能促进TH1介导的细胞因子的反应。肺炎支原体通过P1粘附蛋白和辅助蛋白[5-7]对气道上皮的粘附。随后，出现巨噬细胞炎症反应。感染了肺炎支原体的人肺上皮细胞可引起IL-8的表达，而IL-8是中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细[8、9]胞的有效化学引物和活化剂。总的来说，IL-8和IL-18的显著增加，IFN-γ诱导增多和1型细胞因子反应促进与儿童和成人的肺炎支原体肺炎严重度是[10-12]密切相关的。而且当发现IL-8和TNF-α是发生肺炎支原体肺炎后导致肺部纤维化形成的重要因素之一时，临床上有学者提出：在疾病早期应用抗IL-8和抗TNF-α的单克隆抗体治疗

7、肺炎支原体肺炎，以期能减轻肺部炎症损[13、14]伤。（二）支原体耐药机制在难治性肺炎支原体感染中,支原体的耐药是一个不容忽视的重要方面。其中包括基因的突变以及大环内酯类外排基因的出现。21．基因突变[15]Matsuoka等报告2000年～2003年日本3个地区76株MP，有13株对大环内酯类耐药，其中12株红霉素MIC≥256mg/L，1株8mg/L。作者利用PCR技术和限制性片段长度多态性分析（RFLP）提示10株在23SrRNA中心环的2063位点有A到G突变，1株A到C突变，1株2064位点上A到G突变，另1株为2617位点上C到G突变。突变限于V区，未

8、涉及Ⅱ区和