《钙通道阻滞药》ppt课件

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1、第二十一章钙通道阻滞药(Calciumchannelblockersorcalciumantagonists)P193-205内容提要离子通道分类离子通道的结构与功能钙通道阻滞药important离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定NeherSakmannHodgkinHuxley1963年诺贝尔奖，提出离子通道概念1991年诺贝尔奖，提出膜片钳技术膜片钳(Patch-clamp)技术探头计算机模数转换膜片

2、钳放大器样品池单细胞K+Ca2+Na+++-电极电极--PatchClamp离子通道的分类电压门控性通道（Voltagegatedchannels,VDC）配体门控性通道（Ligandgatedchannels)机械门控性通道（Mechanicallygatedchannels)离子通道的特性离子选择性门控特性电压门控性通道的结构电压门控性通道的结构钠或钙通道(sodiumorcalciumchannels)OutIn•Ploop:ionselectivity•S4:voltagesensorNa+,Ca2+NC电压门控钾通道(potassium

3、channels)LRVIRLVRVFRIFKLSRHS++++++OutsideInsideS6HO2CS1S2S3S4S5H2NK+NNNCCCCN•Ploop:ionselectivity•S4:voltagesensor内向整流钾通道(InwardrectifierK+channels)M1M2HO2CH2NInsideP-RegionOutsidemembraneNote:No“voltagesensor”K+有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调

4、节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性；钙通道的类型受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)；电压依赖的钙通道(voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道性质T通道L通道N通道P通道R通道电导（pS）5~811~1510~2510~2015激活(mV)低（>-70）高（>-30）高（>-30）高（>-30）高（>-40）失活速度快慢

5、中等中等~慢快渗透性Ba2+=Ca2+Ba2+>Ca2+Ba2+>Ca2+?Ba2+>Ca2+分布广泛心血管、神经元神经元神经元神经元功能起搏、EC/SS耦联，细胞生长EC/SS耦联，动作电位神经递质释放神经递质释放神经递质释放硝苯地平+维拉帕米+米贝地尔++？？？Cd+-++-+各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较[Ca2+]:0.1µM[Ca2+]:1.0µM渗透性（间隙连接）Ca2+通道Ca2+依赖性离子通道腺体分泌收缩性兴奋性调节基因表达钙通道提高[Ca2+]i的生理作用细胞外液[Ca2+]1～2mmol/L细胞内液[Ca2+

6、]0.1～1µmol/L心肌胞浆[Ca2+]0.1～10µmol/L内质网腔[Ca2+]30～1000μmol/L线粒体[Ca2+]10mmol/L钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙通道阻滞药(calciumchannelblockersorcalciumantagonists)钙通道阻滞药分类（WHO）（一）选择性钙拮抗药二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(ni

7、trendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。苯并噻氮卓类（benzothiazepine,BTZs）：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。（二）非选择性钙拮抗药二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)：氟桂利嗪等普尼拉明类：普尼拉明等其它类：卡罗维林等心痛定异搏定I类

8、：选择性作用于L-型钙通道Ia类：二氢吡啶类Ib类：地尔硫卓类Ic类：苯烷胺类Id类：粉防己碱类II类：选择性作用于其它电压门控钙通道作