《钙通道阻滞药》PPT课件(I)

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1、钙通道阻滞药九江学院医学院药理教研室8/24/20211离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定8/24/20212Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞8/24/20213第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动

2、8/24/20214二、钙通道(一)钙通道的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。8/24/20215（二）钙通道的分子结构以L-型钙通道为例

3、，它由1、2、、、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～8个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。8/

4、24/20216三、钙通道的分子结构以L-型钙通道为例，它由1、2、、、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外侧；

5、维拉帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。钙通道的结构示意图钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成其中α1构成通道本身8/24/20217电压依赖性钙通道通分子结构outinIIIIIIIVNC8/24/20218内侧细胞膜激活门失活门激活门失活门Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+静息态Ca2+Ca2+Ca2+激活态失活态外侧硝苯地平维拉帕米地尔硫卓通道的双重门控8/24/20219（三）钙通道的门控特征（三种状态）激活门激活门激活门失活门失活门失活门Ca2+静息态失活态激活态复

6、活除极化复极化激活门8/24/202110第二节钙通道阻滞药“钙通道阻滞药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、减少细胞内Ca2+浓度、从而影响细胞功能的药物8/24/202111一、钙拮抗药的分类(1.WHO,1987)A.选择性钙通道阻滞药1.苯烷胺类：维拉帕米等2.二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地尔硫卓类:地尔硫卓等B.非选择性钙通道阻滞药4.氟桂利嗪类：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明类;普尼拉明等。6.其它类：哌克昔林等8/24/202112

7、钙拮抗药的分类(2.IUPHAR,1992)Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的药物Ⅰa类：二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。Ⅰc类：苯烷胺类：维拉帕米Ⅰd类：粉防已碱。Ⅱ类.选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物（1）T型通道：米贝地尔。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。Ⅲ类：非选择性钙通道调节药：主要有双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。8/24/202113钙拮抗药的分类（3.按应用时间先后分类，分三代)（1）第一代钙通道阻滞药硝

8、苯地平维拉帕米地尔硫卓（2）第二代钙通道阻滞药非洛地平尼莫地平（3）第三代钙通道阻滞药普尼地平氨氯地平8/24/202114二、钙通道阻滞药的作用特点(一)作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。8/24/202115内侧细胞膜激活门失活门激活门失活门Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+静息态Ca2+Ca2+Ca2