《药物制剂的稳定性》ppt课件

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1、药物制剂的稳定性吕慧侠了解制剂中化学降解的途径掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法理解药物稳定性试验方法定义：药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。包括物理、化学和生物学稳定性。影响因素环境因素处方因素第一节概述反应级数：反应物浓度vs反应速率。包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第二节药物稳定性的化学动力学基础药物的降解速度与浓度的关系：零级反应：一级反应：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（t0.

2、9）：二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。温度对反应速率的影响与药物稳定性预测阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式(11-5)式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为lgk=+lgA或lg(1

3、1-6)药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇——无明显的麻醉作用。第三节制剂中药物化学降解途径水解后溶液的pH值？（二）酰胺类药物的水解酰胺类

4、药物水解以后生成酸与胺。氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。12酯类药物的水解酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR’)的水解速度在结构上取决于基团R和R’的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加速水解；反之则抑制水解)和空间效应。+-OH-(1)对硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)对甲基苯甲酸乙酯水解速度：(1)>(2)>(3)13酰胺类药物的水解氯霉素(平面结构)在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范围内，pH对水解速率影响不

5、大。在pH6最稳定。当pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液对光敏感。青霉素和头孢菌素类在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。常用冻干粉针，临用前配制注射液（三）其它药物的水解如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用水解反应规律：（1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影响；（2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低（3）水解反应符合一级反应规律。灭菌的温度与时间；制剂类型二、氧化药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。（一）酚类药物如肾上腺素

6、、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。18维生素C去氢抗坏血酸2,3—二酮古罗糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。三、其它反应（一）异构化光学异构化(opticalisomerization)：外化作用(racemization)和差向异构(epimerization)——左旋肾上腺素，外消旋，药效降低下降50%几何异构(geometricisome

7、rization)：顺式与反式异构体。——维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子氨苄青霉素、甲醛、塞替派氨苄青霉素浓溶液-一分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物-高聚物，诱发过敏反应甲醛-三聚甲醛（三）脱羧普