化学致癌作用毒理学基础

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1、化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第一节化学致癌物及其分类一、Definitions:化学致癌物能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。化学致癌作用指化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程二、按作用机制分类按作用机制分类遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物直接致癌物（directcarcinogens）间接致癌物（indirectcarcinogens）化学致癌物分类遗传毒性致癌物直接致癌物（

2、directcarcinogen）这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。各种致癌性烷化剂和金属致癌物化学致癌物按作用机制分类遗传毒性致癌物间接致癌物（indirectcarcinogen）这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等化学致癌物按作用机制分类前致癌物近致癌物终致癌物代谢酶代谢酶前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物；近致癌物（proximateca

3、rcinogen）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物；终致癌物（ultimatecarcinogen）近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。非遗传毒性致癌物（nongenotoxiccarcinogens）也称外遗传性致癌物（epigeneticcarcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素化学致癌物按作用机制分类第二节化学致癌物的代谢活化化学致癌物机体Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）Ⅱ相反应（phaseⅡreacti

4、on）氧化反应（oxidation）还原反应（reduction）水解反应(hydrolysis）与谷胱甘肽结合与葡萄糖醛酸结合与硫酸结合黄曲霉毒素B1（aflatoxinAFB1）肝脏代谢脱甲基、羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合由尿和胆汁排出环氧化反应产物终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物可与DNA脱氧鸟嘌呤第7位N结合形成加合物化学致癌物的代谢活化BayregionK-region多环芳烃（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH）苯并（a）芘[benzo(a)pyrene，BP]代谢

5、羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽结合排出环氧化反应主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合化学致癌物的代谢活化N-亚硝胺（nitrosamines）二甲基亚硝胺（dimethynitrosamineDMA）代谢脱甲基、脱亚硝基反应脱亚硝基代谢P450催化下生成醛和胺脱甲基代谢终致癌物甲基碳宾离子可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化化学致癌物的代谢活化化学致癌物的代谢特点：以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主人

6、和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍化学致癌物的代谢活化化学致癌物与生物大分子的作用细胞程序性死亡与化学致癌化学致癌的非遗传机制化学致癌的多阶段过程第三节化学致癌作用机制DNA加合物的形成与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质G（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）N1（G）氢键N3（C）加合物位于G的O6位置N2（G）氢键N1（T）G（鸟嘌呤

7、）-T（胸腺嘧啶）（错配）化学致癌物与生物大分子的作用化学致癌作用/化学致癌机制癌基因、原癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。癌基因激活或过量表达肿瘤发生原癌基因（proto-oncogene）指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。原癌基因突变激活癌基因肿瘤发生抑癌基因（anti-oncogene）这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）、肿瘤易

8、感基因（tumorsusceptibilitygene）。抑癌基因纯合缺失或失活细胞恶性转化肿瘤发生化学致癌