药物毒理学第十三章化学致癌作用

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1、第十三章化学致癌作用化学致癌的历史癌症是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾病。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、氯甲基酮。不同环境因

2、素引起的肿瘤死亡分布一、化学致癌作用（一）基本概念1、致癌作用是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。2、致癌剂能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。3、直接致癌物或初发致癌原指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、前致癌剂（物）需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物（肿瘤促进剂）本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。化学致癌物的分类根据对人类和动物致癌作用分类IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类：致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据提示缺乏致癌性；197

3、1年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组：组1：对人类是致癌物，95种；组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证据充分；66种组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分；241种组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别：第1类：已知或假定的人类致癌物第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据第2类：可疑的人类致癌物根据

4、化学致癌作用的机制分类遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）：直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲霉毒素B1；（活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲免疫抑制剂：嘌呤同型物细胞毒剂：氯仿过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯固态物质：塑料、石棉未分类：二噁烷、美舍比伦助

5、致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙醇、二氧化硫等（二）致癌的过程引发（initiation）促长（promotion）进展（progression）肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。）促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达

6、的过程。肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使用刺激细胞分裂，形成肿瘤。多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波酯（TPA）癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征。致癌过程1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论）2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）化学致癌机制：体细胞突变学说DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚至发生DNA链断裂，这些是DNA

7、损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分子基础；点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理论基础。非突变致癌机制表观遗传调控失常导致肿瘤发生细胞异常增生免疫抑制内分泌激素失衡过氧化酶体增殖剂激活受体二、化学致癌活性试验一）慢性动物实验1、模型设计1）动物两个种类的啮齿动物，种属及性别差异要小