《临床fib》ppt课件

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1、2章肝纤维化的分子生物学大部分是可逆的,其中25%～40%最终发展为肝硬化及肝癌肝纤维化是指机体对慢性肝损伤的修复反应,是肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积.是许多慢性肝病共同的病理过程.几乎各种慢性肝病(化学毒性、感染性、遗传代谢性、自身免疫性,以及胆汁淤积性)都可以导致肝纤维化.病因:病毒性肝炎,血吸虫:HBVHCVHDV易转为慢性刺激虫卵,虫卵肉牙肿等肝纤维化酒精,药物,毒物:酒精刺激毒物(CCl4,农药)药物(大环内酯抗生素,抗肿瘤药物)肝纤维化胆汁性,心源性:肝内小胆管慢性进行性炎症性破坏，及肝内胆汁淤积肝脏长期缺氧,hepatocyte坏死心力衰竭肝纤维化直

2、接刺激成纤维细胞,HSC等过量表达collagen肝脏细胞可分为：①肝实质细胞即肝细胞（hepatocyte）；②非实质细胞：血窦内皮细胞(SEC)、Kupffer细胞(KC)、陷窝细胞（pitcell）及肝星状细胞(HSC)。二.发生机制:多因素作用的结果Hepaticsinusoid窦状隙胶原:主要为Ⅰ型(肝纤维化晚期多),Ⅲ型(肝纤维化早期多)种类非胶原糖蛋白:纤维连结素(FN)层粘连蛋白(LN)蛋白多糖:胞外基质(extracellularmatrix,ECM):是指位于机体细胞外的非细胞性的有形或无定形成分．胶原纤维染色照片说明（100×）A：正常组，汇管区见少量胶原.B：造

3、模1wk，汇管区有少量胶原向组织沿伸.C：造模2wk，肝小叶内有不完全纤维间隔形成.D：造模4wk，完全纤维间隔形成，假小叶明显.胶原：三股螺旋结构ABCD纤维连结素:参与细胞分化,创伤愈合等,肝纤维化时,促肝细胞分泌胶原.肝组织中FN的免役组化层粘连蛋白:血管,小胆管的基底膜成分及Disse中蛋白多糖:在肝中最多的是硫酸乙酰肝素胶原糖蛋白:纤维连结素(FN)层粘连蛋白(LN)蛋白多糖:主要由HSC产生ECM的过多表达导致肝纤维化:肝损伤HSC的激活,增殖ECM的过多表达肝细胞,kupffer细胞，内皮细胞肝细胞受损(启动HSC分化)细胞因子促进HSC激活细胞因子自分泌促进HSC激活E

4、CM过多表达ECM的降解:基质金属蛋白酶(MMP)作用于相应的ECM组分,使ECM的降解与合成处于平衡.MMP抑制因子:TIMP2.MMP(基质金属蛋白酶)及TIMP(金属蛋白酶组织抑制因子)MMPsECMECM降解TIMPs特异或非特异抑制1)MMP:为含Zn+蛋白酶，人体已发现的MMP有20种，降解相应的ECM组分MMP可分为4类：①间质胶原酶(主要包括MMP-1,MMP-8,MMP-13)主要作用Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型胶原②基质溶解素（主要包括MMP-3,MMP-10,MMP-11及MMP-7）主要作用于蛋白多糖等③明胶酶（主要包括MMP-2及MMP-9）主要作用于Ⅳ型胶原与变性胶原及弹力

5、蛋白④膜型金属蛋白酶(含MT-MMP1及MT-MMP2)，位于细胞的表面，主要与MMP-2的激活有关．结构:信号肽结构域前肽结构域催化域羧基端域MMPs可在多水平上受到多种方式的调节表达的调控:MMPs调节:细胞因子、激素、生长因子、化学药物、生理应激、（TNF-α、PDGF、IL-1）MMPs基因的表达增强干扰素γ抑制MMPs以无活性的酶原形式分泌到细胞外活性的调控:纤溶酶活性的MMPs(t-PAoruPA)纤溶酶原纤溶酶激活因子组织,尿激酶型TIMPsTIMPs在肝脏中来源及功能：为组织中MMP的主要内源性抑制因子.2)TIMPs:MMPsTIMPs不可逆结合α2-巨球蛋白主要为H

6、SC,KC,少量来源于HC抑制抑制TIMPs合成调节:正常细胞中调节MMPs合成的部分因子同样调节TIMPs的表达种类：TIMP－１，TIMP－２，TIMP－３，TIMP－４(TIMP-1MMP-1、MMP-3)TNF-α、EGF、FGF增强TIMP–1表达3)MMPs,TIMPs与肝纤维化:主要HSCkuppferCellHepatocyteSECMMP２,9降解促肝纤维化纤维化早期MMPs:主要来源于HSC降解纤维胶原正常结缔组织阻止肝纤维化MMP１细胞与细胞及基质的正常作用uPAMMP2正常结缔组织-----影响细胞间,细胞与基质间的正常关系降解促肝纤维化HSCMMP1表达下降纤

7、维化发展:MMP1表达下降,MMP2,9表达上升.MMP２,9表达上升,TIMPs表达上升,大部分MMPs的酶原水平下降30%-40%.TIMPs:抑制MMPs活性,因而抑制ECM降解.主要来源于激活的HSCTIMP1TIMP2等大量合成纤维化肝中促肝纤维化抑制MMPs活性MMP1活性TIMP1TIMP2等表达下降抑肝纤维化可逆性肝纤维化的早期：HSC短暂表达某些基质金属蛋白酶（如MMP－1）和尿激酶型纤溶酶原激活物，并表现为降解基质．肝纤维化