化学结构与药理活性第三节

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1、第二节药效相的构效关系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynamicPhase结构特异性药物(Structurelynonspecificandspecificdrugs)。结构非特异性药物：产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。药物按作用方式可分为两大类：全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数成正比。抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多

2、细胞组分，如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。结构特异性药物的构效关系经典例证：一、箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。二、毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛

3、果芸香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品(Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接受物质(Receptivesubstance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度的契合专一

4、性。一、药物-受体的相互作用药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体。二是与受体部位发生特定的相互作用。通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）1、药物-受体的亲和力药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定律。药物与受体的相互作用可用下式表示：R为受体，

5、D为药物，[RD]为药物-受体复合物。K1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数。K3是内在活性常数，E为效应。K为平衡常数，这里定义K为药物-受体的亲和力。就其化学本质而言，K是平衡常数，把K和自由能联系起来，可用实验方法测得亲和力K。也可用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱(表2-7)。图2-11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的2个甲基与受体间有范德华力。这里，对偶极键、氢键

6、和疏水作用作一些说明。偶极键分偶极-偶极键和离子-偶极键。对应的类型如下式所示。氢键其实也是一种偶极-偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的空间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。疏水作用如图2-12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高

7、。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用，释放能量3kJ/mol。2．药物的内在活性激动剂（agonist）：拮抗剂或阻断剂(Blockingagent)：它具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。由此可以证明药物内在活性的客观存在。部分激动剂(Partialagonist)：它具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表现出拮抗剂的性质。3．影响药效强弱的因素分析药物—受体的相互作用有两种方式：第一种为构象诱导(Confo

8、rmationalinduction),药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称构象选择(Conformationalselection)。在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构常数（Allostericconstant）。这两种形