化学结构与药理活性

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1、化学结构与药理活性chemicalstructureandpharmacologicactivity李凌凌武汉科技大学生物工程教研室概论药物进入人体后，与机体发生复杂的相互作用。概括来讲，一是机体对药物的作用，另一是药物对机体的作用。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么这种关系较易建立，也更为有效。内容药物动力相的构效关系药效相的构效关系restbreak药物动力相的构效关系（structure-activityrelationshipinthepharmacokinetic

2、phase）一、药物的转运药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百，其他途径都有吸收多少的问题。分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织，药物分布于血液与器官或组织之间，达到动态平衡。药物动力相的构效关系蛋白结合：血浆中有6％－8％的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布形式，对血液中的游离药物浓度带来较大影响。消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄，这种排泄和口服途径的肝代谢一起，称为消除。重

3、吸收：一部分药物也可能经过肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。药理作用：药物经过这样一个转运过程，最后只有一部分药物到达作用部位，与靶组织的受体相互结合，产生生理反应，所预期的药物反应即药理作用。药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素到达作用部位药物的比例受到两大因素的制约：1、药物分子因素。即药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。2、药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生物利用度。药物动力相的构效关系吸收

4、分布消除蛋白结合药物动力相的构效关系（structure-activityrelationshipinthepharmacokineticphase）三、构效关系药物分子的化学结构决定其理化性质。药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。例子：苯唑青霉素（A）苯环上增加一个氯原子，即邻氯青霉素（B），增加两个氯原子为二氯青霉素（C），考虑它们的构效关系。药物动力相的构效关系（structure-activityrelationshipinthepharmacokineticphase）A:B:C:药物动力相的构效关系（structur

5、e-activityrelationshipinthepharmacokineticphase）如图1，A、B和C口服的血药水平依次为A、B和C。如图2，A、B和C分别静注的血药水平与时间的曲线。图1图2药物动力相的构效关系（structure-activityrelationshipinthepharmacokineticphase）解释：见图2，由于静注的吸收是100％，3条曲线的差别仍很大，说明影响的原因不是吸收。用吸收分数F比较它们的吸收，它是口服曲线下面积与静注曲线下面积之比，结果表明，3个药物的吸收系数为74％（±6％）。吸收分数F＝

6、（AUC)口服/（AUC）静注。见图2，3种药物血药浓度的差异是由它们的消除及分布不同引起的。它们的消除速率常数β随氯原子的增加而减少。药效相的构效关系（structure－activityrelationshipinthePharmacodynamicphase）药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物。结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。如：全身吸入麻醉药抗酸药抗肿瘤药氮芥药效相的构效关系（structure－activityrelationshipinthePharmacodynamicpha

7、se）结构特异性药物一、药物—受体的相互作用1、药物—受体的亲和力Ctark和Gaddum认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物—受体相互作用服从质量作用定律。药物与受体的相互作用用下式表示：R＋D←→[RD]→EK＝k1/k2用药物和受体相互作用的键类型来评估亲和力强弱K1K3K2K代表药物与受体的亲和力药效相的构效关系（structure－activityrelationshipinthePharmacodynamicphase）2、药物的内在活性内在活性是否客观存在？实验证实！实验：将一片平滑肌放入能暂时存活的溶液中，加入药物

8、1乙酰胆碱，它使肌肉完全收缩。药物1呈现激动肌肉收缩的活性，称为激动剂。剂量-效应曲线加入药物2，未见肌肉收缩。再加入药物1，引起肌肉完