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《药物化学 第二章 化学结构与药理活性2》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、第二章化学结构与药理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity概述药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的.药物从给药到产生药效可分为三个阶段：药剂相:主要涉及到药物的释放.药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除.药效相:主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.过程分类药剂相药动相药效相发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的
2、药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。第一节化学结构与理化性质一、药物的分配系数是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示巴比妥类最适lgP在2左右Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.由于药物的化
3、学结构可看成各取代基按一定的方式的组合π>0,表示取代基具有疏水性，π＜0，表示取代基具有亲水性π值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基π值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen为例1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、药物的解离度1.酸碱性官能团一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。Pka表达了有机官能团的相对酸碱强度，而且还用于计算某给定pH时，药物的分子与离子个数之比。2相对酸性强度PKa强酸和强碱能在水中完全的给予或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。但是，中等的或弱
4、的酸和碱不能全部给予或接受质子，它们的分子和离子达到某种平衡。以PKa表示。3药物的解离度很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.酸性药物的解离HA+H2O↔A—+H3O解离常数Ka，为对其进行推导得，所以，对酸性药物而言，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高同理，对于碱性药物所以，对碱性药物而言，环境pH越大（碱性越强），则未解离药物[B]浓度越高药物的解离
5、常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。三药物的水溶性1氢键羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。2解离离子-偶极键3水溶性的预测（1）经验法有机功能基的碳增溶势（2）分配系数分析法分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于
6、0.5的为水不溶性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。第二节药物动力相的构效关系一、药物的转运除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部
7、位,与靶组织的受体相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义.药物血液药物游离型结合型组织作用部位肌肉或皮下注射静脉注射口服肝消化道代谢排泄重吸收分布蛋白结合吸收肠胃道、皮下、肌肉等部位尿、胆汁、肺等部位肾小管、肝肠循环药物在体内的转运过程二、影响药物到达作用部位的因素主要受两大因素的制约.一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系
