药物化学基础03化学结构与药理活性

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1、第三章化学结构与药理活性药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构改变会引起药理活性发生变化，药物的化学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢等。因此药物的药理活性与药物的理化性质有关，与药物结构中电子云密度有关，与药物的立体化学结构有关。药物在体内的过程药物的ADMETADMET(药物

2、的吸收,分配,代谢,排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。药物早期ADME/T性质评价方法可显著地提高药物研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和副作用的发生，并能指导临床合理用药。A：Absorption：药物从作用部位进入体循环的过程D：Distribution：药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程M：Metabolism（Biotransformation）：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程E：Excretion：药物以原型或者代谢产物

3、的形式排出体外的过程T：Toxcity：药物对机体的毒性ADMET就是对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究。其中ADME是药物代谢动力学（Pharmacokinetics,PK）的研究内容药物研发早期ADMET性质研究主要以人源性或人源化组织功能性蛋白质为“药靶”，体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，研究药物与体内生物物理和生物化学屏障因素间的相互作用。基于细胞或生物大分子的分析方法：小样品、高内涵和高通量分析能力；能够阐明药物性质的分子机理；建立结构-药物性质定量构效关系；人源材料的应用。ADME与药效关系药

4、效产生依赖于吸收(A)和分布(D)；代谢(M)和排泄(E)则控制了药物的作用过程和持效时间；药物的ADME与药物的化学结构和理化性质密切相关。一、药物吸收药物的吸收除受肠胃道pH值、食物中的脂肪量和药物在胃肠道的代谢生理因素影响外，其化学结构、酸碱性解离度脂水分配系数晶形及颗粒大小等均有显著影响。静脉或皮下注射100％吸收临床应用丙磺舒抑制penicillin和indomethacin等的主动分泌而提高血浓度和效应；而依他尼酸用药时因其抑制尿酸的主动分泌，导致尿酸增多产生痛风四、药物的代谢转化药物或毒物进入体内，大多经酶的催化

5、进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列的化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)，有的产物不具有活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒效果。(一)羟化反应氧化是代谢转化中常见的反应，其中羟化反应为将碳所连接的氢原子氧化为羟基脂肪链的羟化：烯丙位羟化末端或靠近末端位置羟化甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基，于是就失去活性。如将甲基改成氯，就可增加代谢的稳定性，从而延长对糖尿病的治疗作用：芳环在代谢过程中，先成环氧化合物，再裂环成酚。给电子基团加快反应速度，吸电子基团基团，代谢速度变慢。(二)脱烷基反

6、应RNHCH3RNHCH2OHRNH2+CH2O氨基上的取代基也以同样的机理脱去氧上脱除甲基后，抗心律失常作用变强，氮上再脱除甲基后，活性与原药相当。抗抑郁药米帕明（imipromine）代谢转化脱去氨基上的甲基，成为去甲米帕明（desipramine），活性更有增强，也可环上第二位氧化为羟基。米帕明去甲米帕明吸烟时吸入烟草中的烟碱，即可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破坏氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。(三)醇的氧化雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空间位阻，使羟基代谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作

7、用药物甲醇和乙醇的毒性CH3OHCH2O与体内有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有高毒性，致命或致盲CH3CH2OHCH3CHO可与儿茶酚胺等氨基化合物缩合工业酒精兑成劣质白酒(四)含氮化合物的氧化氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物、羟胺、羟胺酸RCONHOH等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。醋氨酚、非那西丁等药物的氨基都可在体内羟化，醋氨酚的肝脏毒性由于氧化，非那西丁的羟氨化产物对大鼠有致癌作用，利多卡因环上有两个邻位甲基产生位阻，氨基难以氧化，因而没有致癌性。氮氧化物抗

8、组胺作用减弱氯环嗪米帕林抗疟作用增强多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸：(五)含硫化合物的氧化杂环类药物环上的硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物消炎药舒林酸代谢转化为相应砜化合物，便失去活性；而还原产物硫醚化合物，却是真正的活性化合物脱硫反应：先氧化然后脱硫而转变