甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用

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1、甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用杨宝琦山东省皮肤病性病防治研究所内容提要历史回顾作用机理适应症和禁忌症治疗前评估MTX应用期间的实验室检查MTX应用剂量关于叶酸和亚叶酸交替疗法联合治疗MTX过量时的处理MTX治疗银屑病的不良反应药物相互作用一、历史回顾甲氨喋呤（MTX）是第一个系统用于银屑病治疗的药物，至今仍在临床应用。MTX也是标准的银屑病系统治疗药物。1951年Gubner用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作

2、用较大，很快被其衍生物MTX代替。1960sMTX广泛用于治疗银屑病。1972年FDA批准MTX用于治疗银屑病并发表了MTX治疗银屑病指南。1988年修订了MTX治疗银屑病指南。1998年Roenigk等总结了较新的文献及MTX治疗类风湿性关节炎的经验，发表了《MTX治疗银屑病：一致性认识》，起到了指南作用。二、作用机理MTX是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过抑制叶酸还原酶而抑制DNA合成,主要作用于细胞周期的DNA合成期，通过阻止DNA的产生而抑制细胞核的有丝分裂。MTX治疗银屑病效果明显，既可作为短

3、期内应用以控制脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病，又可作为长期维持治疗.三、适应症和禁忌症MTX治疗银屑病必须个体化，治疗前必须评估每位患者的疾病严重度、不舒适的地方、功能受限、一般的医学和心理的状态。MTX适于外用药及其他系统治疗如PUVA或维A酸效果不佳的银屑病患者。一般来说，银屑病对这些病人身体和精神上造成了严重影响。总之，MTX治疗银屑病当利大于弊时，可以考虑应用。（一）适应症中至重度银屑病，包括：1、红皮病型银屑病；2、关节病型银屑病；3、急性脓胞型银屑病，VozZumbusch型；4、皮

4、损面积大于体表面积的20%；5、局限型脓胞型银屑病；6、一定部位的银屑病皮损影响正常身体功能和工作；7、光疗、PUVA和维A酸治疗效果不佳者。（二）禁忌症1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明显减少MTX剂量；2、肝功能明显异常者；3、妊娠期或哺乳期妇女(绝对禁忌症)；4、想生育的男女病人，治疗期间均需避孕，男病人在治疗结束后3个月，女病人在治疗结束后至少一个排卵周期需避孕；5、急性或最近发生的肝炎；6、肝硬化；7、严重贫血、白细胞或血小板减少症；8、酗酒者；9、患急性感染性疾病者(如结核、肾

5、盂肾炎)；10、病人不信赖（不配合）。四、治疗前评估（一）采集病史、物理检查及实验室检查：1、全血细胞计数及分类、血小板计数；2、肾功能检查：血肝酐、BUN、尿分析、肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注意；3、肝功能化学实验检查：AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎标志物；4、有AIDS危险者需要检查HIV抗体。（二）治疗前肝活检，分析与推荐：1、病史及物理检查可发现病人早先有的肝脏疾病，肝功能化验仅发现一部分有肝脏疾病的病人。肝活检是最可靠的肝功能检查项目，需要有经验的医生进行

6、，可发现银屑病患者中很少的一部分肝纤维化、肝硬化患者。关于MTX治疗银屑病早期是否需要肝活检存在争议，我们认为肝活检是否需要进行决定于这些病人是否先前存在肝脏疾病的危险因素。⑴有酗酒史或现在过度饮酒(MTX毒性与MTX治疗前生活中酒精摄入总量有关，目前尚不知多少酒精量预示着有危险且因人而异);⑵持续肝化学实验检查异常;⑶有慢性乙肝、慢性丙肝病史;⑷家族中有遗传性肝病史;⑸糖尿病（尤其是继发性糖尿病）;⑹肥胖（尤其是继发肥胖）;⑺有明显暴露于肝毒性药物或化学药物的病史;下列因素在肝活检时需要考虑：2

7、、推荐肝活检：⑴没有肝病危险因素的病人：没有明显肝病危险因素的病人在最初MTX累积1-1.5g时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用MTX累积量达1.0—1.5g时，才有必要进行肝活检。⑵有肝病危险因素的病人：有肝病危险因素的病人建议在开始或将要MTX治疗时进行肝活检。一小部分病人在应用MTX2-4个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用,因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期病人需长期MTX治疗，有危险因素的病人需要进行肝活检。没有足够证据证明短期或几个

8、月MTX治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。⑶下列病人不宜进行肝活检：①年龄较大的病人;②患急性疾病期间;③有肝活检的禁忌症(有心脏病、凝血时间延长、凝血酶原时间延长);④病人预期寿命有限。五、MTX应用期间的实验室检查（一）MTX治疗期间，应该继续下列实验室检查：1、血细胞计数与分类、血小板计数最初2周每周1次，以后的1个月每2周1次，随后根据白细胞计数和病人情况每月1次。2、肾功能检查：血BUN、肌酐每3-4个月进行1次检查。3、肝功能化学实验：ALT、AST、磷性磷酶(AP)、白