《治疗药物监测》课件

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1、治疗药物监测与给药方案治疗药物监测—概述是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导（设计或调整给药方案）与评价。TherapeuticDrugMornitoring，TDM为什么要进行TDM？个体差异为什么要进行TDM？药物剂型给药途径及生物利用度。为什么要进行TDM？疾病状况合并用药引起的药物相互作用为什么要进行TDM？①有准确、精密的血药浓度测定方法；②相同的给药剂量在不同个体中的系统暴露量（systemicexposure，通常用血药浓度-时间曲线下面积AUC或稳态平均浓度Css表示；Css

2、=AUC/τ，τ为给药间隔时间）有显著性差异；③药物治疗指数窄，AUC或Css与临床治疗效果有显著的相关性。目前，需要进行TDM的药物主要包括抗癫痫药物、心血管药物、抗肿瘤药物、治疗精神病药物、抗逆转录病毒（HIV）药物及用于器官移植的抗排斥药物等有限的几类，常规监测药物仅数十种。实施TDM必须具备三个条件传统的给药剂量是依据ED50有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg/m1)的仅11例(26.2%)，低于10μg/m1的23例(54.8%)，高于20μg/ml的8例(19

3、%)，其中有三例超过30μg/ml。通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。TDM的作用研究人员让癫痫病患者听10分钟的莫扎特的奏鸣曲作品第448号，结果发现患者听完音乐后，其剪纸和折叠等涉及空间感的技能有所长进。对老鼠进行的实验显示，听了莫扎特奏鸣曲作品第448号的老鼠走迷宫的速度比没有听音乐的同伴要快。强心苷类药物在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。全世界有2200万人患有心脏衰竭世界上最小的心脏起搏器治疗指数：2.5～5强心苷类药物洋地黄夹竹桃洋地黄、毛花洋

4、地黄、毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、夹竹桃、福寿草、侧金盏花、北五加皮、铃兰、万年青等所含的强心苷。非强心苷类：磷酸二酯酶抑制药（氨立农、米力农）、利尿药、扩血管药、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、β受体激动药、钙通道阻滞药、钙增敏剂。环孢素A治疗药物监测环孢素A（CsA）是1971年瑞士Sandoz公司从真菌分离提取出来的一种由11个氨基酸组成的亲脂性环形多肽。1976年Borel首先报道了CsA具有强大的免疫抑制作用，其后Galne将CsA应用于临床移植患者，取得了显著疗效。1983年FDA批准CsA正式上市，作为器官移植的免疫抑制剂使用，自此器官

5、移植进入了崭新的“环孢素时代”。CsA主要通过抑制T辅助细胞的功能表达、T毒性细胞的活化等途径产生强大的特异性免疫抑制作用，广泛应用于心、肝、肾等器官移植术后的抗排异治疗和预防。由于CsA自身的一些药动学和药效学缺陷，如药动学个体差异、治疗窗狭窄，长期使用易引起肝肾毒性、高血压、高脂血症等，临床应用受到一定的限制。环孢素A治疗药物监测稳态谷浓度（C0）监测方案稳态峰浓度（C2）监测方案AUC监测方案C0+C2及C2/C0监测方案基因导向的个体化监测方案临床实践中基因导向的个体化治疗药物监测方案是目前和未来器官移植临床发展的趋势。西罗莫司（又名雷帕霉素）是阿耶

6、斯特实验室于1975年从太平洋Ester岛土壤样品中分离的吸水链霉菌。1984年，hino从日本北部土壤中分离出的链霉菌新种橄揽灰链霉菌中获得了代谢产物他克莫司，其体内外的免疫抑制活性为环孢素A的10～100倍，且无明显的细胞毒性，临床用于肝、肾移植患者，特别是对应用环孢素无效的患者，取得了良好效果。西罗莫司是一种极强的小鼠胸细胞增殖抑制剂，至少比环孢素强10倍，对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素强50～500倍。在体外明显抑制各种被激活的淋巴细胞的增殖，作用比环孢素强100～1000倍。他克莫司的抑制作用受ca++的影响，西罗莫司则不然；他克莫司不能

7、增强环孢素的活性，西罗莫司却与环孢素有协同作用。免疫抑制药物的研究进展器官移植已经拯救了30多万人的生命，并使2000多万盲人半数以上重见光明。这样令人瞩目的成就，很大程度上取决于免疫抑制药物。免疫抑制剂似可划分为4代：第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性、广泛的免疫抑制；第2代：以环孢素A和他克莫司为代表，主要阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL－2）的效应环节，因其以淋巴细胞为主而具有相对特异性；第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、霉酚酸胀为代表，其作用于抗原呈递和分子间

8、的相互作用，与第2代制剂有协同作用。第4代：以抗IL