14 2014-12-18-药动药效模型 (Biophase + IDR)-PDF版

《14 2014-12-18-药动药效模型 (Biophase + IDR)-PDF版》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、周田彦82805937tianyanzhou@bjmu.edu.cnDrugkinCpkeoCeBiosignalRkoutDispositionBiophaseBiosensorBiosignalTransductionResponseKineticsDistributionProcessFluxPharmacokineticsPharmacodynamicsMagerDE;etal.DiversityofMechanism-BasedPharmacodynamicModels.DrugMet.Disp.200

2、3,31,510CurveA：PK与PD同步作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官并且药效属于直接反应CurveB：逆时针滞后回环(Counter-clockwisehysteresisloop)，PD滞后于PK作用部位不处于血液隔室（中央隔室）或不是血液循环相对充分的器官药物与受体不是直接作用药物响应来自活性代谢产物，而不是原药药物的持续暴露而非药物浓度驱动药物效应CurveB：逆时针滞后回环(Counter-clockwisehysteresisloop)，PD滞后于PK作用部

3、位不处于血液隔室（中央隔室）或不是血液循环相对充分的器官CL2K1eHill’sX2,V2X1,V1XeResponseCL1KeoPKCompartmentBiophaseEffectPharmacokineticsPharmacodynamicsCurveB：逆时针滞后回环(Counter-clockwisehysteresisloop)，PD滞后于PK药效不是直接反应DrugkinCpkeoCeBiosignalRkoutDispositionBiophaseBiosensorBiosignalTrans

4、-ResponseKineticsDistributionProcessFluxductionPharmacokineticsPharmacodynamicsCurveC：顺时针滞后回环(Clockwisehysteresisloop)，PK滞后于PD出现急性耐受性去敏化，负反馈调节理论上，几乎所有药物效应滞后于血浆药物浓度。药物分布到其作用位点需要时间，然后才和受体结合。药物和受体结合后，在观察到药物响应之前，药物仍然需要一定时间去改变生理介质水平而发生作用。滞后药物效应可以是上述原因中的任何一种或

5、多种原因，但通常会有一种原因起主导作用。如果滞后时间短（分钟级别），通常滞后原因可能是分布滞后；如果滞后时间较长（小时级别或更长），则滞后的机理很可能是基于生理的间接效应。DistributiontoEffect(Receptor)Site：药物到达效应部位的分布滞后◦生物相模型(BiophaseModel)或效应隔室模型（EffectCompartmentModel，LinkModel）PhysiologicalIntermediate(Turnover)：药物的间接作用◦间接效应模型(IDRModel，

6、)只有血浆中游离药物（或激素）可以分布到组织游离药物分布到组织主要取决于组织对药物摄取中具有限速作用的某一具体步骤：血流速度、药物从血浆蛋白的解离、药物入胞、细胞内药物消除等药物效应不是发生在中心隔室，药物到达药效部位具有时间延迟。TheFreehormonehypothesis:APhysiologicallyBasedMathematicalModel,MendelCM,End.Rev.1980,10:232CpEFig.Morphineplasma,Cbbrainconcentrationsandeff

7、ect.ThedelaybetweenplasmaconcentrationsC,brainconcentrationsCbandresponseE(upperpanel)givesrisetoacounter-clockwisehysteresisloopintheCb−Erelationship(lowerpanel).B.Dahlstrom,L.Paalzow,andG.Segreetal.RelationbetweenmorphinepharmacokineticsandAnalgesia.J.Pharm

8、acokinet.Biopharm.6:41–53(1978)Fig.2.SchematicrepresentationofthemodelproposedbySegre,linkingpharmacokineticsandpharmacodynamics.ThebrainconcentrationsCbarelinkedtoafirstandthentoasecondb