成军,慢性丙型肝炎治疗的新进展

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1、慢性丙型肝炎治疗的新进展成军首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，100015丙型肝炎病毒（HCV）是经血传播的非甲非乙型肝炎（PT-NANBH）的主要病原[1]。与乙型肝炎病毒（HBV）感染的临床结局不同，HCV感染之后，高达80%的患者转为慢性感染，慢性丙型肝炎（CHC）如不进行及时和正确的抗病毒治疗，相当比例的患者会发展为肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），产生严重的临床后果[2]。与慢性乙型肝炎（CHB）相比较，CHC患者抗病毒治疗的效果要好很多，因此，只要是诊断了CHC，只要有抗病毒治疗的适应证，对于CHC患者来说都应进行积极正

2、确的抗病毒治疗[3]。熟悉CHC临床抗病毒治疗临床研究发展的历程和重大事件，有助于我们理解CHC抗病毒治疗的进展，有助于我们更好地运用临床研究结果，提高CHC临床抗病毒治疗的疗效。一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的三个阶段CHC抗病毒治疗临床研究的发展，根据一些重要的临床研究阶段性标志，可以分成标准治疗方案形成阶段、应答指导的治疗阶段、丙型肝炎特异性治疗阶段等三个阶段。这是一种人为的分成不同阶段的方法，为了临床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。（一）标准治疗方案形成阶段干扰素α（IFNα）应用到CHC的抗病毒治疗中是第一个里程碑。在IFN用于CHC临床抗病毒

3、治疗的初期阶段，探索了半年的疗程和一年的疗程，最后发现一年的疗程效果会更好一些。利巴韦林（RBV）与IFN的联合治疗是CHC抗病毒治疗发展的第二个里程碑。近年来，聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）的上市以及与RBV联合方案的形成，是CHC抗病毒治疗的第三个里程碑[4]。到目前为止，PEG-IFN联合RBV仍然是国际上公认的CHC的抗病毒治疗的标准方案[5]。在标准治疗方案的形成过程中，这三个里程碑无疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治疗临床研究的演变过程，使我们认识到，对于CHC患者来说，我们应该更加积极地治疗CHC患者，更加注重RBV联合治疗方案

4、的重要性。只要条件允许，我们要积极推荐PEG-IFN和RBV联合治疗的方案[6]。（二）应答指导的治疗阶段在CHC临床治疗方案的形成过程中，不难发现CHC抗病毒治疗的临床疗效引人注目。CHC患者PEG-IFN与RBV联合治疗的标准方案，CHC患者的持续病毒学应答（SVR）可以达到61%～65%。这是CHB患者抗病毒治疗效果难以比拟的。在这个基础上，也很容易理解约35%的CHC患者的疗效还没有完全解决。于是，针对这部分患者的临床研究进展很快。其中之一就是提高剂量的方案，包括提高PEG-IFN的用药剂量和提高RBV的用药剂量。对于部分复发（relapse）和

5、无应答（non-responder）的患者，通过提高用药剂量可以提高SVR。其次是延长疗程。第三是小剂量维持治疗。目前IFN是CHC唯一的有效治疗，但HCV相关的LC患者，尤其是失代偿LC患者，应用标准剂量的IFN会产生严重的不良反应和后果，甚至危及患者的生命。因此，探索了小剂量维持治疗的方案，这一点反映了HCV对于IFN的治疗是相对敏感的。因为相当比例的患者，对于小剂量的IFN仍然具有一定水平的应答。无论是PEG-IFNα-2a还是PEG-IFNα-2b，都有成功的临床研究结果[7]。PEG-IFNα-2a的HALT-C和PEG-IFNα-2b的EPI

6、C3等临床研究的结果都证实了这一观点。最后是应答指导的治疗（RGT）概念的形成[8]。在分析治疗过程中影响最终SVR的因素中，发现经过PEG-IFN联合RBV治疗之后，HCVRNA低于检测低限后维持治疗的时间是一个非常重要的因素。结合达到快速病毒学应答（RVR）患者的SVR最高这一结果，临床专家推想，如果根据个体化的治疗原则，不同的患者采用不同的疗程，保持HCVRNA低于检测低限以下后再维持治疗44周，可能会取得更好的SVR，事实也得到了临床研究的证实。（三）丙型肝炎特异性治疗阶段无论是IFN、RBV还是两者的联合治疗方案，相对来讲都是CHC的非特异性的

7、抗病毒治疗。因为IFN、RBV都不是CHC的特异性治疗药物。随着对HCV生活周期的研究不断深入，针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂进展最快。Vertex公司的特拉普韦（Telaprevir）[8]和先灵葆雅公司的宝赛普韦（Boceprevir）[9]是进展最快的两种药物，在国外都已经进入到了Ⅲ期临床研究阶段。但是，从目前获得的临床研究资料来看，将来会有更为有效的小分子抑制剂药物的出现，而且作用的环节，也不仅仅限于NS3、NS5B、这两个靶位点上。HCV与亲环素A（cyclophilinA）之间的相互作用是其生活周期中重要的

8、环节[11]，作用于这一环节的药物德彪-025（Debio-025）是一种没有免